2月20日，信达生物宣布，其研发的重组抗胰岛素样 生长因子 1 受体（IGF - 1R）抗体注射液（IBI311）在中国甲状腺眼病（TED）受试者中开展的 III 期注册临床 RESTORE-1 研究达到主要终点。公司计划向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)递交 IBI311治疗 TED的新药上市申请。

       IBI311疗效优异，安全性好

       IGF - 1R是一种跨膜受体蛋白，存在于人细胞表面，在人体发育、代谢、免疫调节中发挥重要作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达。

       作为靶向IGF - 1R靶点的单克隆抗体，IBI311可阻断IGF - 1等相关配体或激动型抗体介导的IGF - 1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs）活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。

       在本次多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期RESTORE-1研究中，结果显示，主要研究终点顺利达成：第24周时，接受IBI311治疗的TED患者眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）显著优于安慰剂组：85.8% vs 3.8%，两组差异为81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P＜0.0001）。

       研究的关键次要研究终点，如眼球总体应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm及研究眼临床活动性评分改善≥2分的受试者比例）、研究眼临床活动性评分（CAS）为0或1的受试者比例、眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311对上述指标的改善均显著优于安慰剂组。而且IBI311整体安全性良好，未发生严重不良事件。

       全球仅一款获批，国内四家在研

       TED是一种累及眼部组织及视力的自身免疫性疾病，发病率约为16/100000人（女性）和2.9/100000人（男性），其症状包括眼球突出、复视、视力模糊、疼痛和面部畸形等，严重影响患者的生活质量。TED的发病原因为自身抗体激活了眼眶内细胞中IGF - 1R介导的信号复合体。

       目前，国内尚无用于治疗TED的靶向药物获批。国外获批上市的IGF - 1R抗体仅一款：Horizon Pharma的Tepezza（替妥木单抗，Teprotumumab，2019年底获批上市）。Tepezza上市后，在美国定价为14900美元（约10万元）/支。自上市以来，Tepezza销量快速爬坡，2020年首年上市销售额就超过了8亿美元，2021-2022年销售额分别达到16.6亿、19.66亿美元，市场预计Tepezza的销售峰值将超过40亿美元。

       为了获得Tepezza，2023年10月，安进斥资278亿美元收购Horizon。根据安进2023年财报，从收购日到2023年12月31日，Tepezza的销售额为4.48亿美元。

       除了Tepezza和IBI311外，靶向IGF - 1R的单抗药物还有Viridian Therapeutics的VRDN-001。作为一种单克隆抗体，VRDN-001可以通过亚纳摩尔级别的亲和力结合和阻断IGF - 1R信号通路。

       在一项双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验中，结果显示，在10 mg/kg队列中，83%的患者相比于基线时眼球突出减少≥2 mm（平均减少2.4 mm），且起效迅速，中位响应时间为3周；83%的患者的CAS评分达到0或1（意味着治疗效果达到或接近最高水平），相比于基线平均减少4.3个点；75%的患者的复视症状完全消退。安全性方面，VRDN-001显示出了良好的安全性和耐受性。VRDN-001目前处于II期临床阶段。

       回到国内，除信达生物外，IGF - 1R赛道进入临床阶段的还有三家，分别是普乐康、泽纳仕（引进自Viridian）、明慧医药，目前均已申报IGF - 1R抗体临床试验。

       普乐康的PHP1003是一款抗IGF - 1R单抗，其临床前研究展示了良好的安全性和显著的有效性，并且相较于Tepezza的静脉输注用药，PHP1003开发的皮下注射制剂具有更好的使用便捷性，可以实现自主用药管理。

       泽纳仕生物医药公司拥有VRDN-001在大中华区开发、制造和商业化权益，并于2022年7月获得CDE临床试验批件。明慧医药的MHB018A 目前已进入Ib/II期临床研究。

       TED作为一种威胁视力的罕见进行性严重自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全明确，治疗手段有限。目前对于中重度和极重度活动期TED患者，首选糖皮质激素静脉冲击治疗。但主流治疗措施仅以临床对症治疗为主，疗效欠佳、病程迁延反复，已无法满足临床需求。Tepezza为TED患者带来了疗效更优的治疗选择，如果信达的IBI311顺利获批上市，可丰富国内TED靶向治疗手段，相信价格也会更低。

       主要参考资料：

       1、信达官网.

       2、中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）.中华眼科杂志，2022，58（9）：646-668.

       3、Viridian Announces Positive Initial Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 Trial Evaluating VRDN-001 in Patients with Thyroid Eye Disease (TED). Retrieved August 15, 2022, from https://investors.viridiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/viridian-announces-positive-initial-clinical-data-ongoing-phase.