当“情人节”遇上“春节”—年味与浪漫撞个满怀。

       值此情人节即将来临之际，药智头条选取了药物界多对联合用要案例进行分享，一起感受药物的浪漫与温柔。

       药物界的“神仙CP”们

       合适的“CP”组合可以让药物治疗效果事半功倍，而不合适的“CP”组合却会危及患者生命，下面几对堪称联合用药界的“神仙CP”。

       1.　K药+仑伐替尼

       近年来，免疫疗法与靶向疗法被称为“双子星”，尤其是PD-1与抗血管生成靶向药在抗癌方面表现出优异的增效效果，给许多肿瘤病人带来了希望。其中K药（帕博利珠单抗）联合仑伐替尼更是多种癌症的克星。

       K药为PD-1单克隆抗体类药物，适用于胆管癌、子宫内膜癌以及肝癌等多种癌症。仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，适应症包括子宫癌、肝细胞癌以及子宫内膜癌等多种癌症。

       在子宫内膜癌的联合用药临床研究中，K药联合仑伐替尼的客观缓解率为39.6%, 是单用仑伐替尼的1.8倍，单用K药的3倍。中位无进展生存期7.4个月，相比于单独使用仑伐替尼或和K药，中位无进展生存期显著延长。

       图1 K药与仑伐替尼联合用药研究

       图片来源：参考资料5

       K药与仑伐替尼具有良好的抗癌作用，已被FDA批准为治疗晚期肝癌的“突破性治疗”。

       2.　TIGIT单抗+T药

       2021年，FDA授予罗氏TIGIT单抗Tiragolumab+PD-L1单抗Atezolizumab突破性疗法称号，两款药物联合用于一线治疗转移性非小细胞肺癌。

       CITYSCAPE 2期临床试验数据显示，Tiragolumab +Atezolizumab组的中位PFS为5.4个月，而安慰剂+Atezolizumab组的中位PFS为3.6个月。Tiragolumab +Atezolizumab组的ORR为31.3%，而安慰剂+Atezolizumab组的ORR为16.2%。

       与安慰剂+Atezolizumab相比，Tiragolumab +Atezolizumab在治疗转移性非小细胞肺癌中显示出具有临床意义的ORR和PFS改善。

       3.　卡瑞利珠单抗+法米替尼

       2020年11月，卡瑞利珠单抗+法米替尼联合用药获CDE授予突破性疗法，用于治疗一线及以上治疗失败的复发转移性宫颈癌。

       临床数据显示，卡瑞利珠单抗+法米替尼联合用药可使一线治疗失败的复发转移性宫颈癌患者ORR提高至61.1%，PFS达12.3个月，而目前常规治疗方法有效率不足15%，PFS约3个月，卡瑞利珠单抗+法米替尼联合用药显著提高了患者的生存几率。

       4.　硝酸甘油+普萘洛尔

       硝酸甘油主要药理作用是松弛血管平滑肌，硝酸甘油释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸（CGMP）增多，导致肌球蛋白轻链去鳞酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张，该药物主要用于冠心病心绞痛的治疗及预防。而普萘洛尔同样可用于心绞痛，两药联合使用可产生协同作用，增强药效，减少不良反应，如普萘洛尔可以减轻硝酸甘油引起的心率加快，硝酸甘油能抵消普萘洛尔所导致的冠脉收缩和心室容积增大的不足。

       5.　二甲双胍+GLP-1类药物

       在降糖界，有多种药物可以联合使用，而二甲双胍+GLP-1类药物正是其中一种。

       二甲双胍有心血管保护作用，而GLP-1类药物如司美格鲁肽也证实了具有心血管获益的效果，因此二甲双胍+GLP-1类药物可更好的降低心血管不良反应的发生。

       除此以外，二甲双胍+GLP-1类药物剂可进一步降低患者的HbA1c，并且可以改善胰岛β细胞功能以及降低体重，最重要的是不会增加患者低血糖的风险。

       二甲双胍+GLP-1类药物联合使用具有心血管获益、降糖效果提高以及可以减轻患者体重等多种效果，堪称T2D治疗领域的“神仙CP”。

       图片来源：参考资料7

       6.　银花+连翘

       化药以及生物药皆有自己的联合用药“CP”，中药自然也有神仙伴侣。

       当金银花与连翘联合使用的时候，由于两种中药性质相似，所以即可以清热，又可以解毒。吴鞠通的《温病条辨》中记载，银翘散是一种常用药剂，具有清热解毒、内清里热、活血化瘀以及消肿止痛的功效。

       7.　黄芩+黄连

       俗话说“哑巴吃黄连，有苦说不出”，而黄连虽苦，却清热解毒。而黄芩同样具有清热燥湿以及泻火解毒的功效，当两款药物联合使用时，清热解毒效果更好，黄芩+黄连联合用药也是临床上治疗火毒疮疖以及湿疮等疾病的常用药物组合。

       以上几对为效果较为显著的联合用药组合，那么两款药物若想最终组成“CP”，需要克服哪些困难呢？

       药物“CP”该如何组？

       两种药物若想顺利的组成CP，这必然需要克服重重困难。如：

       （1）联合用药是否合理

       （2）了解联合使用药物的药代动力学特征及变化

       （3）临床试验中联合用药方案的确定，如给药剂量

       （4）联合用药目标人群

       为解决以上问题，则需要进行临床研究，而进行临床研究，自然就需要遵守相关指导原则。

       美国FDA在2013年发布了联合用药临床试验设计相关的指导原则，我国药监局也在2020年针对肿瘤的联合用药治疗，发布了相关指导原则。

       对于联合用药开展临床试验的申报要求，根据药物的上市状态，申报要求可分为三种，详见下表1。

       表1 联合用药IND申请要求

       数据来源：FDA及NMPA相关指导原则

       而开展联合用药研究时，根据药物的上市状态，又需要具备以下条件，详见下表2。

       表2 联合用药研究应具备条件

       数据来源：FDA及NMPA相关指导原则

       小　结

       通过合适的联合用药，除增强药物疗效外，还可以降低药物的不良反应，可谓是一举两得，1+1＞2。而对于如何判断药物间可以联合使用，则应该遵循相关的指导原则进行申报以及研究。

       联合用药的优势不言而喻，期待未来有更多的药物“CP”诞生，更好的治疗临床上未被满足的患者。