日前，艾伯维「Livmoniplimab 注射液」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗肝细胞癌。

       Livmoniplimab(ABBV-151/ARGX-115)一款人源化抗GARP(LRRC32)/TGFβ1单抗，最早由Argenx公司与比利时天主教鲁汶大学Duve研究所合作开发，其利用Argenx特有的SIMPLE Antibody技术平台，通过以GARP为靶点，阻止抑制免疫系统攻击恶性肿瘤细胞的转化生长因子-β（TGF-β）的产生。

       2016年4月，艾伯维与Argenx公司就Livmoniplimab达成合作协议，交易总额6.85亿美元。2018年8月，艾伯维获得该药的独家许可。

       目前，Livmoniplimab被开发联合PD-1抑制剂Budigalimab治疗肝细胞癌、NSCLC等晚期/进展性实体瘤，其中Livmoniplimab+Budigalimab+化疗治疗NSCLC的临床试验已进入3期阶段。

       关于GARP/TGF-β1及其靶点进展

       GARP（糖蛋白A主导重复序列）是Lrrc32基因编码的一个分子量为72 kDa的I型跨膜蛋白，由662个氨基酸组成。GARP是潜伏性转化生长因子-β1（LTGF-β1）的对接受体，在调节性T淋巴细胞（Tregs）、活化的B细胞和血小板上大量表达。而且，研究发现许多预后不良的癌症都出现GARP表达增加。

       GARP是TGF-β1表达和激活的关键调节因子，其通过与LTGF-β1结合，将LTGF-β1集中在细胞表面并增强其活性。在细胞表面，GARP与LTGF-β1复合物与整合素（αVβ6和αVβ8）结合，释放活性TGF-β1。而TGF-β1是一种多效性细胞因子，在细胞增殖、发育、凋亡、纤维化、血管生成、伤口愈合和癌症等生物学过程中发挥重要作用。

       GARP/TGF-β1是Treg细胞具有免疫抑制功能的核心机理之一。研究发现，GARP通过调节固有和适应性免疫系统支持TGF-β1驱动的癌细胞生长和扩散，并有利于肿瘤免疫逃避。活性TGF-β1通过直接抑制CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的克隆扩增和细胞毒性，损害适应性抗肿瘤免疫。

       GARP/TGF-β1被认为是肿瘤治疗的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已有几款药物进入临床试验阶段，详见下表。整体来看，在研GARP/TGF-β1靶向药相对较少，且大多处于早期临床，此外，BMS、先声药业在该领域也有布局，但相关药物处于临床前阶段。

       资料来源：公开资料

       具体品种上，第一三共的DS-1055a是一种具有增强 ADCC 活性的人源化抗GARP单抗，其通过消耗活化的GARP阳性Treg 细胞显示增强的抗肿瘤免疫力，目前正在实体瘤患者中开展1期临床试验。

       济民可信的JYB1907是其自主研发的一款GARP/TGF-β1靶向重组人源化单抗，通过特异性结合GARP/TGF-β1，阻断GARP介导的TGF-β1的释放，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制效应，提高抗肿瘤免疫应答。

       临床前研究显示JYB1907具有良好的安全性和有效性：在多种人肿瘤细胞PBMC人源化肿瘤动物模型中，JYB1907表现出不同程度的肿瘤生长抑制作用，其中在ZR-75-1人乳腺癌模型中可观察到超过一半比例的小鼠肿瘤完全消退。此外，JYB1907联合抗PD-L1抗体在A375人黑色素瘤模型中诱导了部分小鼠的肿瘤完全消退，显著优于抗PD-L1抗体单用的抑瘤效果。2023年1月，JYB1907在美国获批临床，2023年6月在国内获批临床。

       HLX60是复星医药自主研发的创新型抗GARP单抗，通过与GARP结合，特异性阻断GARP介导的TGF-β1的释放，从而解除TGF-β1形成的免疫抑制，提高抗肿瘤免疫应答。而且，HLX60还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用清除GARP阳性肿瘤细胞和Tregs等免疫抑制性细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

       临床前研究结果显示：HLX60与斯鲁利单抗(PD-1单抗)联用的抗肿瘤效果明显优于斯鲁利单抗或HLX60的单药治疗效果。2022年8月，该药联合斯鲁利单抗治疗晚期/转移性实体瘤的1期临床试验在澳大利亚获批开展。2022年10月，该药在国内获批临床，用于治疗实体瘤和淋巴瘤。

       总结

       整体来看，GARP/TGF-β1赛道处于早期研发阶段，但其潜力不可小觑。2020年Nature上发表的标题为《选择性抑制GARP表达的Tregs产生的TGF-β1克服了癌症患者对PD-1/PD-L1阻断的耐药性》的文章表明，抗GARP-TGF-β1单抗可以作为一种免疫疗法，通过选择性阻断Treg产生TGF-β1诱导肿瘤消退。目前，GARP靶向药除被开发作为单药疗法，还有望成为PD-1/PD-L1单药的新搭档。