4月22日，生物技术公司ImmunityBio宣布，其开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市（商品名：Anktiva），用于与卡介苗（BCG）联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状瘤。

       细胞因子赛道里程碑事件

       N-803是一款白细胞介素-15（IL-15）超级激动剂。IL-15是一种多效细胞因子，它可以和反应细胞上的IL-15受体（IL-15R）α亚基结合，具有促进T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）增殖与活化，诱导细胞毒性淋巴细胞（CTL）产生等作用，极大加强了药物的治疗效率。IL-15 与IL-5R 的特异性结合还可以激活JAK-STAT5信号转导分子，进而导致PI3K/Akt 和Ras/Raf/MAPK等多条信号通路的级联激活，最终发挥其生物学效应。

       而且IL-15并不会激活Treg细胞，理论上有着更小的临床副作用。鉴于这些因素，IL-15在肿瘤免疫治疗领域被赋予厚望。

       不过由于IL-15 较短的半衰期（在人体中小于1 小时）和严格的转录后调控，极大限制了IL-15的临床应用，药物研发困难重重。N-803是第一款获FDA批准上市的IL-15 激动剂。

       N-803苦尽甘来终获批

       从结构上说，N-803由IL-15突变体(IL-15 N72D)与IL-15受体α链和Fc受体构成。一方面，ImmunityBio引入Fc片段来延长N-803的半衰期，另一方面，对IL-15 N72D位点突变来增强其生物活性。其作用机制主要是通过与βγ T 细胞受体结合直接特异性刺激 CD8+ T 细胞和 NK 细胞，生成记忆 T 细胞，同时避免刺激调节性T细胞。与体内的天然、非复合IL-15相比，N-803具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织存活时间和更强的抗肿瘤活性。

       在一项单组、多中心的II/III期临床试验中，招募了77例经尿道切除术后的BCG无应答、高风险NMIBC患者。结果显示，患者的完全缓解（CR）率为62%。此外，58%达成CR患者的缓解持续时间（DOR）≥12个月，40%达成CR患者的DOR≥24个月。

       基于此项研究，N-803获FDA批准用于与BCG联用，治疗对BCG无应答且伴有原位癌的NMIBC成年患者。NMIBC患者占所有膀胱癌患者的比例为75%-85%。目前，BCG是治疗这类患者的标准疗法，虽然有效，但是接受BCG治疗的患者的复发率和进展率很高。N-803的获批无疑具有重大意义。

       回首N-803的获批过程，并非一帆风顺。2022年5月，N-803首次向FDA递交BLA，用于与BCG联合治疗BCG不响应的NMIBC成年患者。但在2023年5月，因第三方合同制造商（CMC）存在缺陷，FDA拒绝了其上市申请，并提供了解决CMC问题的建议；并要求重新提交"疗效人群的反应持续时间"，以及安全性数据。

       2023年10月，N-803重新提交了BLA申请，PDUFA日期为2024年4月23日。N-803的获批为布局IL-15赛道的药企增添了信心。

       国内IL-15研发进展

       根据公开信息，目前全球在研IL-15药物已进入临床的大约有90种，国内参与该布局的企业有恒瑞医药、博际生物、奥赛康等。

       SHR-1501是恒瑞研发的一款IL15-IL15Ra-Fc融合蛋白，通过IgG1的Fc区域来增加半衰期。恒瑞通过对IL15以及IL15Rα各进行了一个氨基酸突变，在两者之间领入了一个链间二硫键，增加IL15-IL15Rα结合的稳定性。

       2022年3月，恒瑞获NMPA批准开展一项SHR-1501单药或联合BCG治疗NMIBC的剂量递增和剂量拓展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

       博际生物的核心管线即是IL-15融合蛋白BJ-001。临床前数据表明 BJ-001具备在表达整合素的肿瘤组织中蓄积的能力，且具有良好的安全性、可以对NK细胞和CD8+T细胞进行刺激和扩增，同时BJ-001对Treg细胞无影响。BJ-001的这些临床前结果使其显示出Best-in-Class的特性。

       2019年，BJ-001在递交FDA后28天，就获批在美国开展临床试验，是IL-15领域的头部玩家。然而受到大环境和公司内部因素影响，博际生物陷入了困境。今年初，博际生物已申请公司破产清算。

       奥赛康的ASKG315是由其海外子公司Askgen自主研发的一种重组人IL-15前药-Fc融合蛋白，是细胞因子前药技术平台SmartKine孵化的第一个细胞因子类药物。

       ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在，可在肿瘤微环境中则被定点激活，从而刺激NK细胞和T细胞的扩增和激活。2022年8月，ASKG315在国内获批临床，用于晚期恶性实体瘤的治疗。

       今年3月，复融生物的IL-15激动剂FL115获NMPA批准临床，拟开发治疗不可切除局部晚期或转移性实体瘤。

       IL-15于1994年被发现，一直被认为是一种具有极大潜力的肿瘤治疗分子。由于天然IL-15半衰期短、作用机制复杂，IL-15的研发一度进展缓慢，热度下降。此次N-803的获批，使得IL-15赛道再次风起。

       参考来源：

       1. https://firstwordpharma.com/story/5738548

       2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer

       3. Rosanne Spolski, et al. Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. Nat Rev Immunol.