近日，天辰生物在2024年世界肾脏病大会（WCN）上，首次展示了全球首 创的补体双功能抗体LP-005的最新研究数据。LP-005是一款靶向C5/C3的双特异性抗体，目前处于Ⅰ 期临床阶段，正在探索其用于IgA肾病（IgAN），阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)等相关补体介导的疾病。

       LP-005是基于公司InCibitorTM技术平台开发的一种新型双功能补体抗体融合蛋白，可同时抑制补体 C5 与 C3。它与人 C5 补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为 C5a 和 C5b，从而不能形成膜攻击复合物，减少血栓并发症发生风险，防止突破性溶血事件的发生，同时抑制 C3 来避免血管外溶血的发生。该药物兼具一个月给药一次（Q4W）的便利性优势，有潜力成为同类最 佳的候选药物。

       临床前实验结果显示，LP-005 具有对补体多条通路均具有较强的抑制能力，并表现出明显高于竞品的生物学活性，在某些疾病上有潜力获得更好的治疗效果。

       本次会议中展出的数据显示：

       与eculizumab、ravulizumab、crovalimab、pozelimab 和 narsoplimab 相比，LP-005 对 CP、AP 和 LP 具有最有效的抑制作用。

       与 Antibody-fH 融合和 POT-4 (APL-1) 相比，LP-005在 C3b 测定中也具有最有效的抑制作用。

       在针对猴子 PK/PD 研究中，当与相同的 C5 抗体融合时，与天然 fH 1-5 片段相比，LP-005显示出更好的 PK/PD 特性。

       LP-005在健康志愿者中的I期研究将于2024年第二季度在中国完成，更多临床数据将于 9 月举行的 2024 年欧洲补体人类疾病会议上公布。此外，针对 IgAN和 PNH的 II 期研究将于 2024 年第二季度启动，针对神经病学和眼科的其他适应症也在计划开发中。

       补体是存在于血清和组织液中的一类不耐热，且具有酶活性的蛋白质网路，由30多种蛋白质组成，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。补体系统在激活之后参与机体的特异性和非特异性免疫机制,表现为抗微生物防御反应、免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应。

       补体只有被激活后才具有生理活性，激活途径有3条，分别为经典途径、旁路途径和MBL途径，3条途径既各自独立又相互交叉，具体机制为：

       经典途径：又称第一途径，以抗原抗体复合物作为激活物，结合C1q后顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2a）及C5转化酶（C4b2a3b），进一步介导级联放大反应，C5在C5转化酶的作用下裂解为C5和C5b，C5b与细胞膜和C6、C7，形成C5b67复合物，进而与C8、C9分子联结成C5b6789复合体，即为攻膜复合体，造成细胞膜溶解。由于抗体的形成需要特异性的免疫应答，因此经典途径一般在感染后期发挥作用。

       旁路激活途径：又称第二途径，以病原微生物细胞壁成分脂多糖等作为激活物，直接激活补体C3，在B因子、D因于的参与下形成C3转化酶（C3bBb）及C5转化酶（C3bBb3b）并裂解C5，后续攻膜阶段与经典途径相同。旁路激活途径不依赖于特异性抗体的形成，所以可在感染早期为机体提供有效的防御机制。

       MBL途径：又称凝集素途径，由急性炎症期产生的甘露糖结合凝集素（MBL）与病原体结合后启动激活，对经典途径和旁路途径具有交又促进作用，可在感染早期或初次感染中发挥作用。

       正常情况下，机体内补体系统各成分含量相对稳定，适时、适度地被激活而发挥生物学功能。但在某些情况下，补体异常能参与某些疾病的发生发展。遗传性补体成分缺陷会导致补体激活障碍，从而引发严重的病理后果；而补体异常激活也可导致某些免疫性疾病，比如超敏反应及自身免疫病等。

       C1INH缺陷：可引起遗传性血管神经性水肿，属常染色体显性遗传。C1INH缺陷导致C1活化失控，促使C4和C2裂解增多，产生大量的C2a，C2a具有激肽样作用，能使血管扩张、毛细血管通透性增高，导致皮肤黏膜水肿。

       膜结合补体调节蛋白缺乏：阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的红细胞和其他细胞不能表达膜结合调节蛋白（DAF和CD59等），以致自身细胞表面C3转化酶及MAC的形成失控，导致细胞膜失去保护，易遭补体攻击而破坏。红细胞对膜结合调节蛋白的缺乏特别敏感，故患者易出现血管内溶血、静脉血栓形成等，常伴反复发作的血红蛋白尿和持久性贫血。

       红细胞表面CR1表达减少：可导致循环IC清除障碍，从而引起某些自身免疫病，如系统性红斑狼疮。

       补体异常激活疾病：肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、老年痴呆等。

       三条补体激活途径具有共同的末端通路，即C5在C5转化酶的作用下可以裂解成C5a和C5b。补体蛋白C5是末端通路的核心蛋白，下游C5a蛋白也是急性感染、组织损伤炎症早期出现的最强因子，被公认为是广谱炎性放大器，C5a蛋白的受体即C5aR与其相互作用，介导体内炎症反应，C5a/C5aR是抑制促炎进程的重要靶点。除靶向C5外，少部分公司选择靶向C1、C2、C3，其余的还包括B因子，D因子等等。

       部分处于临床以上阶段的补体创新药

       图片来源：凯莱英药闻