近日，Medincell宣布与艾伯维（AbbVie）达成BD合作，共同开发和商业化多达六种跨多个治疗领域和适应症的治疗产品，根据协议条款，Medicell 将获得3500万美元的预付款，并有望获得高达 19 亿美元的开发和商业里程碑（每个项目 3.15 亿美元）费用，以及净销售额中个位数到低两位数的特许权使用费。

       单单从这笔交易的首付款以及总金额而言，在目前BD交易频发的背景下，并没有激起太大水花，但BD的参与方之一Medincell是一家专注长效缓释注射剂研发的法国上市公司，本次艾伯维也将6种长效注射剂（Long-Acting Injectable，LAI）的商业化权利收入囊中，在ADC、小核酸以及抗体药物们BD满天飞的情况下，能见到长效注射剂的交易实属难得。

       这并不是Medincell近些年的唯一和MNC的合作，2023年4月，FDA批准了仿制药巨头Teva和MedinCell共同开发的利培酮缓释注射混悬液UZEDY，这也是利培酮的第一个皮下长效制剂，每隔一到两个月注射一次，UZEDY利用MedinCell专有的BEPO技术，可控制利培酮的稳定释放，不需要口服补充剂或负荷剂量，单次给药后6至24小时内可达到治疗血药浓度。

图1：UZEDY临床数据

       在全球仿制药竞争日益激烈的大环境下，作为仿制药巨头的Teva自然也加大了对具备技术壁垒的LAI的投入，除了UZEDY之外，TEV-749 是 Teva 开发的第二款采用 MedinCell 技术 的LAI产品，皮下注射后可在一个月的给药间隔内以治疗剂量持续释放奥氮平，其Ⅲ期临床数据将在2024年下半年公布。

       如果说普通仿制药的竞争已经是一片红海，那么拥有独特的临床优势、高技术壁垒以及高附加值的长效注射剂在很大程度上可使企业避免同质化竞争，但也因为其研发以及产业化难度存在，目前在国内以及全球的范围内的玩家数量并没有呈现井喷状态，长效注射剂的进击之路还在继续。

       01 临床应用广泛

       作为一种复杂制剂，长效注射剂是一类将足够计量药物注射到身体中，通过缓慢释放让药物持续产生治疗的长效缓释制剂。与传统剂型相比，长效注射剂能减少药物血药浓度的波动，实现药物的平稳释放，同时通过降低给药频率提高患者的依从性，非常适合管理需要频繁重复给药的慢性疾病（如精神分裂症、酒精或阿 片类药物滥用）。此外，由于长效注射剂属于肠外给药系统，可避免胃肠道首过效应，提高药物生物利用度并降低肝肾毒性等其它不良反应，具有广阔的临床应用前景。

       其中长效注射剂在精神疾病领域已经有多年的应用历史，1966年第一款长效型肌肉注射抗精神病药物氟苯那嗪庚酸酯（Fluphenazine Enanthate）获批面世。第一代抗精神病药长效针剂是一种将足够剂量药物与油性液体制成油性溶液或混悬型注射剂的油性制剂，抗精神病药酯化后形成前药，在注射用油中的溶解度显著增加。溶于油性载体中的药物一旦注射到肌肉中，就会在原位形成小型储库，药物缓慢从中释放出来。

       第二代抗精神病药长效注射剂与典型抗精神病药物相比，其通过阻断化学物质多巴胺D2和5-羟色胺（5-HT2A受体）的活性来发挥作用，对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，引起的锥体外症候群的几率较小。第二代抗神经药物有二苯二氮卓类（氯氮平、喹硫平、奥氮平）和苯并异噁唑类（如利培酮、齐拉西酮），其中的长效制剂有利培酮微球、棕榈酸帕利哌酮、阿立哌唑、奥氮平等，其中这些品种都已经在市场上纵横捭阖多年，甚至在一段时间内都没有仿制药进行竞争。

       除了在精神疾病领域得到几十年的广泛临床应用之外，长效注射剂在抗肿瘤、HIV等疾病领域也颇有斩获，尤其是近些年获批的Cabenuva，其是FDA批准的第一款用于HIV感染成人患者的完整注射方案，批准方案为每个月给药一次。该药由利匹韦林和卡博特韦组成。利匹韦林是一款口服非核苷逆转录酶抑制剂。卡博特韦是一款整合酶抑制剂，它的作用是抑制病毒DNA整合到人体免疫细胞的基因组中，Cabenuva的批准也代表着人类进入了HIV治疗长效时代，目前三个月以及六个月的HIV长效注射剂也正在开发中。此外，长效注射剂目前也在治疗帕金森、阿尔茨海默症等慢性疾病中的展现了巨大潜力，不过尚需时间去印证。

       02 广积粮，缓称王

       有数据显示，全球长效注射剂市场规模预计将从2023 年的10.6亿美元增长到2035年的 46.2亿美元，年复合增长率高达13.1%。尽管市场前景良好且竞争还远没有达到红海，但长效注射剂技术壁垒较高，在药学研究时对辅料、工艺技术和商业化生产能力等具有较高要求，且突破原研专利较难，较难被仿制。

       与口服剂型不同，长效注射剂难以在体外模拟体内生理环境，根据体外药物释放曲线预测长效注射剂体内释药机吸收特征极具挑战性，仍需通过大量动物实验筛选处方工艺，研究周期长。与此同时，对于具有复杂制剂结构的长效注射剂，如多囊脂质体，微球等，生产工艺或生产环境的微小变化，可能会导致制剂微观结构、药物在制剂中的微观分布发生变化，导致批间差异大；并且该类制剂制备工艺难以线性放大，生产线多为个性化定制。此外，现有缓释载体材料仍以PLGA为主，由于PLGA降解特点，导致某些制剂呈现"S"型释药曲线，即由药物突释期、药物延迟释放期、药物释放期组成，这也为体内释药及吸收特征的预测带来了巨大挑战。

图2：微球制备技术（参考自头豹研究院）

       即使迈过了研发这一道大关，长效注射剂在产业化上也将面临诸多难题，以微球制备为例，常用的微球制备方法包括乳化挥发法、相分离法、雾喷干燥法、盐析固化法等等，但早期的微球工艺存在物料损失、对微球粒径控制较差、生产效率不高、包封率较低或者重现性较低等局限性。目前，较新颖的微球制备技术包括复合微球、超临界流体法、膜乳化技术等，在制备率、包封率、批次间重复性、稳定性等方面更优，解决热敏性药物和挥发性药物等微球制备的困难，但需要注意的是，长效注射剂往往需要定制生产设备，车间投入也相对高昂，不同药物适用的技术不一，各种参数调试过程繁杂，因此长效注射剂在一定程度而言较难实现产业化线性放大，这也成为众多制药企业对长效注射剂望而却步的原因之一。

       从上文不难看出，漫长的开发时间线、复杂的药学以及临床研究设计以及定制化生产需求，也让长效注射剂成为了高壁垒、高风险以及高回报的投资。尽管国内企业布局较晚，但目前涌现出了一批以绿叶、恒瑞、石药等为代表的优秀企业，且已经在长效注射剂的开发上取得了优异成绩。尤其是在去年由绿叶开发的利培酮缓释微球注射剂获得了FDA批准，成为了FDA根据505b(2)途径批准的第一个来自中国大陆药企的复杂制剂产品，长效注射剂领域目前仍是蓝海市场，也期待能有更多的药企能够参与其中，实现其临床价值以及市场价值。

       参考资料：

       1. 药物递送：详解已上市复杂注射剂之第一代抗精神病药长效针剂；

       2. 动脉新医药：138亿！艾伯维抢滩长效注射剂；

       3. 丰硕创投：高端复杂制剂：难啃的骨头，巨大的回报；

       4. Lipid based intramuscular long-acting injectables: Current state of the art，https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106253, European Journal of Pharmaceutical Sciences;

       5. https://www.rootsanalysis.com/reports/long-acting-drug-delivery-market.html；

       6. Challenges and opportunities in the development of complex generic long-acting injectable drug products，J Control Release, 2021 Aug 10:336:144-158. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.06.017. Epub 2021 Jun 11.

       7. 东莞证券：微球市场需求广，国产崛起正当时；

       8. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise，Critical Reviews? in Therapeutic Drug Carrier Systems, 36(2):137-181 (2019)