p53再激活剂PC14586（Rezatapopt），打破p53基因突变“不可成药”的历史

热门推荐：广谱抗癌 , p53基因突变 , TP53突变 ,

来源：CPHI制药在线

2024-05-08

当TP53基因失活后，要使其恢复到正常状态变得极为困难，且没有其他基因能够有效地替代它。

打破p53基因突变“不可成药”的历史

在2023年12月的一次直播中，盛诺一家的官方签约医生、著名的美国肺癌专家Azzoli博士分享了一个重要的观点：当TP53基因失活后，要使其恢复到正常状态变得极为困难，且没有其他基因能够有效地替代它。与EGFR、ALK、ROS1等基因突变有专门的靶向药物不同，TP53突变的靶向药物治疗一直处于空白，这意味着，尽管TP53突变相当普遍，但长期以来，我们并未有针对这一突变的特定治疗药物。惊喜的是，在2024年3月举行的第55届妇科肿瘤学会年会（SGO）上，科研人员揭晓了关于创新靶向药物Rezatapopt（PC14586）在治疗携带TP53 Y220C突变的实体瘤方面的研究成果（即1/2期PYNNACLE研究）。据该研究显示，Rezatapopt在治疗TP53突变的实体瘤患者时展现出了显著的效果。

一、TP53突变

TP53突变，亦被称为抑癌基因的变异。简而言之，当人体内这类基因发生变异并失去其功能后，身体天然的抗癌机制将大幅削弱。这时，癌细胞避开免疫系统猎杀的概率大幅提升，进一步加大个体患上癌症的风险。TP53是一个至关重要的转录因子，在保持基因组稳定性和维持正常细胞功能上扮演了关键角色。然而，TP53的突变是许多恶性肿瘤共有的分子异常，这些肿瘤包括实体瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，以及血液系统的恶性肿瘤。通常情况下，这种突变与疾病的晚期阶段和不良预后密切相关。

早在1979年，科学家们鉴定出了TP53基因编码的P53蛋白。更具体地说，他们发现的是具有致癌潜能的P53突变蛋白。因此，原本具有抗癌功效的P53蛋白被误解了近十年。

直至1989年，科学家为P53的野生型正名，揭示了它的真实角色。他们发现，野生型P53不仅不会导致癌症，反而是人类抵御癌症的重要武器。它调控细胞周期，促进受损DNA的修复，并能诱导受损细胞凋亡。

正因为这些功能，P53被形象地誉为"分子警察"。然而，尽管有了这位"分子警察"，为何人体的细胞仍会发生癌变呢？其中一个原因是P53的队伍中会有"叛徒"出现。

有些P53蛋白会发生突变，这种突变改变了其空间构象，导致活性丧失。这样的P53不仅不能抑制癌细胞的生长，反而助纣为虐，加剧癌症的发展。例如，它能诱导癌细胞对治疗药物的耐药性，促进肿瘤的扩散与生长，抑制癌细胞的凋亡，以及促进癌细胞内部的血管生成。

研究显示，大约50%的癌细胞中都存在突变的P53。因此，如何让这些"堕落"的分子警察重新发挥其功能，成为了癌症药物研发的关键挑战。

令人遗憾的是，尽管多年来科学家们一直在努力，但尚未成功研发出专门针对TP53突变的有效药物，这使得TP53突变成为一种所谓的"不可成药"的靶点。

二、PC14586（Rezatapopt）

Rezatapopt，这款前沿的小分子p53重激活剂，专注于与TP53 Y220C突变蛋白的特定空隙进行高度选择性结合。这一结合不仅旨在恢复p53野生型（也就是其正常形态）的构象和转录活性，更关键的是，它能在临床前展示出强大的抗肿瘤活性。近期，美国食品和药物管理局（FDA）已对Rezatapopt给予快速通道的资格认证，明确用于治疗受到TP53 Y220C突变影响的局部晚期或转移性实体瘤患者。

根据已有的研究数据，Rezatapopt在治疗具有TP53 Y220C突变的患者的表现令人瞩目。特别是针对局部晚期或转移性实体瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌等，其客观缓解率已达到了38%。更令人振奋的是，中位缓解持续时间（DoR）长达7个月，显示出其效果的持久性。

在SGO年会上，研究人员进一步分享了关于卵巢癌亚组的新临床数据。在这些数据中，Rezatapopt展现出了更高的客观缓解率，达到了惊人的47%。而在15名携带有TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌的患者中，有14名达到了部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的状态。其中，7名患者实现了部分缓解（PR），而另外7名患者的病情则得到了稳定（SD）。数据非常令人振奋！

不仅如此，该药的耐受性也非常不错，因治疗副作用导致的停药率只有3%[2]，常见不良反应为恶心、胃肠道毒性，但饭后再用药以及科学管理饮食，可改善患者状况

三、广谱抗癌潜力巨大

虽然目前没有针对TP53基因突变的特定药物已获批准上市，但这并不能磨灭我们对于成功攻克此靶点的坚定信心。近年来，医学界取得了诸多令人瞩目的成就，其中包括诸多颠覆性的药物和技术问世，为全球的癌症患者带来了新的生机与希望。

考虑一个例证：美国研发出名为Lifileucel的前沿TIL细胞免疫疗法，在2024年2月获得了FDA的批准，用于治疗黑色素瘤。这一突破性的疗法不仅证明了细胞免疫疗法在实体瘤治疗中的潜力，更重写了该领域的历史。

再看另一个例子，日本在2021年6月推出了Delytact溶瘤病毒疗法，经过日本厚生劳动省的批准，被用于治疗恶性胶质瘤。对于这一脑部恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。而这一药物为患者带来了新的生存可能。

此外，美国在2021年5月也取得了突破，FDA批准了AMG510这款KRAS靶向药用于治疗KRAS G12C突变肺癌患者。这一成果打破了KRAS"不可成药"的传统观念，再次证明了科学的力量与可能性。

因此，我们可以坚信，随着科技的进步与医学的发展，历史总是会被改写，癌症也终将被我们战胜。

参考来源：

[1] https://www.onclive.com/view/pc14586-targets-previously-undruggable-p53-in-treatment-of-solid-tumors

[2] [2]https://www.onclive.com/view/rezatapopt-revolutionizes-research-directions-in-tp53-mutated-solid-tumors

[3] [3]Selinexor Maintenance After First-Line Chemotherapy Extends PFS in TP53 Wild-Type Advanced Endometrial Cancer

[4] https://www.onclive.com/view/selinexor-maintenance-after-first-line-chemotherapy-extends-pfs-in-tp53-wild-type-advanced-endometrial-cancer

专栏推荐

zhulikou431

高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

203的spuer

医药搬砖人，现干一些BD杂活儿，相信医药周期，传递科学温度。

Krebs Qin

制药在线特约撰稿人，洞察行业发展，分享实践新知。

叶枫红

生化背景，曾从事抗肿瘤药物的研发工作。很高兴能够通过制药在线平台，以多维角度来分享医药产业的动态，探讨热点话题，发表自己的观点。希望读者朋友能喜欢我的作品。

忆

医院药师，关注国内外新药研发动态，期望在不断的输入和输出中提升自己，和医药自媒体共同成长。