USP注射剂产品包装/给药系统中弹性组件及功能适用性要求
一、前言
美国药典（USP）对注射剂包装用弹性体组件的要求始终处于动态更新之中。最初，USP<381>《注射剂生产包装/给药系统中所用的弹性体组件》对生物反应性、物理化学测试和功能测试作出明确规定。随着行业发展，新章节USP<382>《注射剂产品包装/给药系统中用弹性体组件功能适用性》应运而生，定于2025年12月1日正式生效，届时USP<381>中关于弹性体组件的功能测试部分将被其取代。此次修订旨在解决原标准在功能测试标准化、系统覆盖、检测条件等方面的不足，以更好适应注射剂包装/给药系统的多样性和实际使用需求。
二、修订必要性
1. 功能测试标准化不足：USP<381>的功能性测试可能无法满足产品既定用途。
2. 系统覆盖不全：缺少对注射器及药筒给药系统的功能性测试。
3. 组件处理与组装差异：弹性组件的处理和组装流程可能存在不一致。
4. 穿刺条件多样性：针头及穿刺器类型、穿刺次数的差异未被充分覆盖。
5. 检测条件与实际使用脱节：实验室检测条件可能与产品实际使用场景不符。
6. 检测方法灵敏度不足：如色水试验等方法难以精准反映功能问题。
7. 产品类型影响：不同产品类型（如注射器、推筒给药系统）对功能性的要求不同。
三、修订背景
1. 2017年4月：PF43(3)首次提出新章节，后取消。
2. 2019年7月：PF45(4)再次提出修订。
3. 2020年12月1日：因新章节影响范围广，延期5年生效，以便行业充分准备，期间仍沿用USP<381>的功能测试。
4. 2025年4月25日：修订公告明确USP<381>保留"穿刺落屑"测试，其他功能测试迁移至USP<382>。
四、USP<381>：注射用包装/给药系统弹性体组件
（一）包材相容性
o 可提取物评估：参考USP<1663>《药物包装/给药系统相关可提取物评估》。
o 迁移物评估：参考USP<1664>《药物产品与包装/给药系统相关迁移物评估》。
（二）生物反应测试要求
o 弹性组件（I类和II类）需通过USP<87>体外生物反应测试（细胞毒性试验）；若不通过，需进行USP<88>体内测试（全身注射试验和皮内试验）。
（三）理化属性测试要求
o 常规项目：溶液澄清度、颜色、酸碱度、吸收度、易氧化物、挥发性硫化物、铵盐。
o 鉴别测试：可采用比重、灰分分析、硫含量测定、FTIR-ATR、提取物色谱分析、提取物紫外分光光度法或裂解物红外分光光度法等（参考USP<1381>）。
（四）功能适用性测试（2025年12月1日前执行）
o 核心项目：穿透能、穿刺落屑、自密封性（适用于多剂量容器）。
o 针头要求：润滑长斜面针（角度12±2°，外径0.8mm，21号），参考ISO 7864。
（五）2025年12月1日后调整
o 保留"穿刺落屑"测试（12个瓶子，每个穿刺4次，落屑≤5个/50μm），其他功能测试移至USP<382>。
五、USP<382>：包装/给药系统功能适用性测试（2025年12月1日生效）
（一）包装系统分类
o 瓶类包装系统：含弹性密封件，通过密封组件（卡套）固定，可通过针头或穿刺器穿刺（参考ISO 8362-2/-5、ISO 8536-2/-6、ISO 8871-5）。
o 吹灌封系统（BFS）、塑料包装系统、药筒系统、注射器系统。
（二）测试样品要求
1. 制备原则：样品需与最终产品包装组件一致，按生产工艺清洗、灭菌、镀膜或涂层，加盖压塞方式与成品一致。
2. 填充要求：部分测试需填充无微粒水，若产品影响测试结果，可使用产品或模拟物。
3. 样品数量：方法中规定最低数量，鼓励结合风险评估增加样品量以确保系统性能。
（三）核心测试项目
1. 包装密封性测试
o 方法：参考USP<1207>，至少30支样品，使用验证过的方法。
o 标准：所有样品需满足最大可接受泄漏率（不影响产品安全与质量）。
2. 针头和穿刺器接入功能适用性测试
o 穿刺装置分类：
配药穿刺装置：用于添加稀释液（如冻干品复溶）。
给药穿刺装置：用于产品取用（如针头、穿刺器）。
o 穿刺原则：模拟实际使用的最差条件，次数不少于测试规定，使用指定或推荐的穿刺工具。
（1）穿刺落屑测试（瓶类系统，2025.4.25 USP 发布修订公告，因标准限度放宽，考虑到相关风险，USP决定将此部分内容删除，继续执行381穿刺落屑要求）
o 方法A（针头给药系统）：12支样品，填充80%无微粒水，用18号针（配液）和21号针（给药）穿刺，每次冲洗针头，过膜计数；标准为≤5个/150μm。
o 方法B（穿刺器系统）：10支样品，填充50%无微粒水，用18号针（配液）和不锈钢穿刺器（给药）穿刺，标准为≤20个/150μm。
（2）穿透能测试
o 方法A（针头配液系统）：10支样品，18号针穿刺，速度200mm/min，标准满足用户需求。
o 方法B（针头给药系统）：10支样品，21号针穿刺，标准≤10N。
o 方法C（穿刺器系统）：10支样品，不锈钢穿刺器穿刺，标准≤80N（平均＜75N）。
（3）针头自密封能力测试
o 适用场景：多剂量系统或需多次穿刺的包装，考察穿刺后密封性。
o 步骤：30支样品，18号针（配液）+21号针（给药，3次穿刺），参考USP<1207>检测密封性。
o 标准：满足最大可接受泄漏率。
（4）穿刺器保留及密封能力测试
o 适用范围：穿刺器给药系统。
o 步骤：10支样品，填充50%溶液，不锈钢穿刺器穿刺后悬挂0.5kg重物4小时，观察漏液及穿刺器位置。
o 标准：穿刺器无脱落、胶塞未推入瓶内、无漏液。
（四）其他功能测试
o 活塞功能适用性测试：适用于药筒和注射器系统的弹性活塞组件。
o 尖端帽和针头护罩功能测试：考察注射器系统中组件的移除力。
六、关键时间节点
o 2025年12月1日前：可继续执行USP<381>功能测试。
o 2025年12月1日起：正式执行USP<382>，取代USP<381>中功能测试部分（除穿刺落屑外）。
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