本研究表明发现APAP过量会损害小鼠肝脏TFEB和TFEB介导的溶酶体生物生成。小鼠肝脏中TFEB的基因操作表明TFEB对AILI具有保护作用。
在治疗剂量下，对乙酰氨基酚(APAP)是一种安全有效的药物，但在动物和人类中，过量使用会导致严重的肝损伤，导致急性肝衰竭。在美国和许多西方国家，APAP过量是导致急性肝衰竭的最常见原因。该小鼠模型在临床上与apap诱导的肝损伤(AILI)高度相关，因此了解小鼠AILI的病理生理对确定新的治疗靶点和干预策略具有直接的临床影响。
图片来源:
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.017
近日，来自美国堪萨斯大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为“High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice”的文章，该研究表明基因和药理激活TFEB可能是预防AILI的一种很有前途的方法。
巨噬(Macroautophagy)是细胞内溶酶体降解的一种主要途径，它负责降解错误折叠/受损的蛋白质和细胞器。先前的研究表明，自噬通过选择性去除受损的线粒体和APAP蛋白加合物来保护细胞免受对乙酰氨基酚(APAP)诱导的损伤(AILI)。溶酶体是在自噬末期通过与自噬体融合进行自噬降解的关键细胞器。
在本研究中研究者发现 TFEB是溶酶体生物发生的主要转录因子，它被APAP破坏，导致小鼠肝脏溶酶体生物发生减少。肝脏TFEB功能的遗传丧失和获得分别加重或保护了AILI。从机制上讲，TFEB的过表达增加了APAP蛋白加合物的清除和线粒体的生物发生，以及SQSTM1/p62依赖的NRF2的激活，从而预防AILI。研究者还对TFEB进行了无偏倚的基于细胞成像的高通量化学筛选，并确定了一组TFEB激动剂。在这些激动剂中，盐霉素，一种抗球虫和抗菌药物，激活TFEB并保护小鼠免受AILI。
盐碱霉素对APAP过量致
小鼠肝损伤的保护作用
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总之，本研究表明发现APAP过量会损害小鼠肝脏TFEB和TFEB介导的溶酶体生物生成。小鼠肝脏中TFEB的基因操作表明TFEB对AILI具有保护作用。更重要的是，盐霉素(一种从高通量筛选中发现的TFEB激动剂)对TFEB的药理激活可以保护小鼠免受AILI的影响。这些发现支持通过靶向肝脏TFEB来预防AILI的潜在有益方法。
参考文献：
Xiaojuan Chao et al. High-throughput screening of novel TFEB agonists in protecting against acetaminophen-induced liver injury in mice. Acta Pharm Sin B. 2024 Jan;14(1):190-206. doi: 10.1016/j.apsb.2023.10.017.
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小细胞肺癌（SCLC，small cell lung cancer）是一种高度侵袭性的肺部肿瘤，尤其发生在重度吸烟者身上，由于这类肿瘤会快速扩散，大多数患者只能通过化疗来进行治疗，而且其最初的抗肿瘤效果非常显著，然而，随着治疗的进行，患者往往会发生复发。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy”的研究报告中，来自科隆大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了控制这种现象背后的分子机制，由于在诊断时对疗法敏感的癌细胞占据主导地位，因此治疗通常在开始时是有效的。此外，研究人员还指出，这些规模庞大的敏感性细胞群隐藏着其它数量较多且不同的癌细胞，其通常起源于原始细胞的早期前体，对疗法具有一定的耐受性，并且能在成功治疗后不受控制地繁殖。
科学家揭示人类小细胞肺癌
药物治疗反应背后的奥秘
图片来源：
Nature (2024).
DOI:10.1038/s41586-024-07177-7
研究者Julie George教授说道，理解在治疗和复发过程中单一患者机体肿瘤的确切发生过程是一项巨大的挑战和重要目标，我们的分析揭示了或许与很多晚期癌症相关的机制。比如，肿瘤复发（几乎发生在所有患者机体中）通常会显示出不同的优势细胞群，在治疗期间的进一步疗法过程中（比如放疗），癌细胞会表现出现首次化疗所引起的遗传性损伤的特征，此外，研究人员还在肿瘤细胞中检测到了个体遗传特征，这些特征或与化疗的特定耐受性直接相关。
本文研究结果表明，进一步治疗发展的潜在成功或许总会收到对疗法耐受的大量细胞的限制，因此，一种治疗方法就是提供尽可能集中的初始化治疗来减少后来会产生耐受性的癌细胞的数量。Roman Thomas博士表示，如今我们在理解疾病发生上迈出了决定性的一步，我们非常希望能帮助开发新型疗法策略，从而延长患者的生存时间；尽管当前的一些研究结果让人能深入思考，但其也为未来开发新型疗法提供了一定的选择和机会。
综上，本文研究揭示了在治疗下人类小细胞肺癌的基因组进化的关键过程，并识别出了共同的祖先或能作为癌症复发时克隆多样性的来源，揭示了与癌症对化疗敏感和耐受相关的基因组模式。
参考文献：
George, J., Maas, L., Abedpour, N. et al. Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07177-7
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喜乐团圆
诸事圆满
春启新程
来日可期
元宵快乐
今天是大年初九，
龙年开工第一天。
开工即开弓，起步即气势，
祝愿大家都能
有一个全新的开始，
一路所见，皆是风景！
新的一年，
上海玉函将继续与您戮力同心，
携手同行，
乘风破浪迎万象更新！
恭祝大家：
龙行龘龘！
前程朤朤！
生活䲜䲜！
开工大吉！
岁回律转，一元复始。
新春佳节即将来临，
上海玉函向大家致以新春的祝福，
恭祝大家：
辞暮尔尔，烟火年年。
朝朝暮暮，岁岁平安。
受春节假期的影响，
我司将于2月6日起停止发货，
2月18日正常上班恢复发货，
期间若造成不便，敬请谅解。
岁末将至,敬颂冬绥。
在这辞旧迎新的时刻，首先感谢大家一年来对上海玉函工作的理解与支持！新岁即将启封，我们已经整装待发，与您携手同行，共赴2024！在此，上海玉函医药恭祝大家新的一年：
顺遂无虞，皆得所愿。福顺多意，四时平安！
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