近年来，ADC（抗体药物偶联物）载荷领域迎来了前所未有的变革。为了进一步推动这一领域的发展，作为World ADC系列会议的组成部分，首届ADC Payload Summit将于2024年5月21日-23日在美国波士顿隆重开启。此次峰会聚焦于ADC载荷的最新进展和未来趋势，旨在深入探讨优化传统载荷和探索新型载荷，吸引了来自全球各地的专家和学者齐聚一堂，共同探讨和分享最新的研究成果和创新思路。作为此次峰会合作伙伴，皓元医药受邀出席。欢迎业内同仁届时与会交流。
随着传统载荷如MMAE,Exatecan等在商业上的成功应用以及能够引发新型作用机制的新型载荷在临床上的进展，ADC开发人员正在寻求利用新型载荷技术，以扩展ADC载荷库，从而提高疗效、多样化作用机制并扩大ADC的治疗应用。
皓元医药在ADC小分子领域深耕10余年，团队拥有230+专业研发人员，已赋能780+客户的ADC研发生产项目提供支持，成功助力客户完成30+CMC项目。团队先后开发出一系列广为应用的ADC高活性有效载荷(Payload) 、连接子(Linker) 及有效载荷-连接子(Payload-Linker)，构建了丰富多样的Payload-Linker成品库，主要提供与ADC药物小分子化学部分相关的CMC及CDMO服务，以及ADC偶联定制服务。涵盖有效载荷、连接子及有效载荷-连接子的研发、工艺优化、工艺验证、注册申报、GMP产业化等各个环节，致力于为国内外客户提供ADC小分子端到端一站式解决方案。让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
皓元医药 XDC Payload-Linker CMC
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关于皓元医药
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上海皓元医药股份有限公司（股票代码：688131）成立于2006年，专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子及新分子类型药物的CRO&CDMO服务，致力于在药物分子砌块、工具化合物、中间体、原料药和制剂的研究、开发和生产领域，打造药物研发及生产“起始物料 - 中间体 - 原料药 - 制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
目前，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球11,000多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、国家知识产权优势企业、上海市2023年度民营企业总部、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“科创板硬科技领军企业”“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“中国新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
随着2024年地球日的到来，我们再次审视人类活动对地球环境的影响，并探讨如何通过科技创新促进可持续发展。在这个特别的日子，我们特别聚焦于绿色化学领域的一项突出贡献：酶催化技术在医药产业的应用。
近年来，药物生产领域在追求缩短开发时间、降低成本的同时，还需确保药物治疗的安全性和有效性。这种压力促使制药行业不断探索更高效的生产方法。品牌药企与合同研发生产组织也致力于开发更绿色环保的生产策略，旨在减少资源消耗和废物产生。使用酶来替代传统的过渡金属催化反应，正受到越来越多的关注。
酶，作为生物催化剂，能够在室温和常压下催化各种化学反应，这与传统化学催化相比，大幅降低了能耗和有害副产品的生成。在医药领域，酶催化技术被广泛应用于药物合成过程，特别是在合成复杂的天然产物和药物分子时，酶的高选择性和特异性展现出无可比拟的优势。
2007年，阿斯利康、礼来、葛兰素史克、强生、默克、辉瑞和先灵葆雅等公司联合发起了在制药工业实施绿色化学研究的议程，并将其付诸于实践。
默克和Codexis公司共同合作开发转氨酶，将其应用于生产西他列汀的关键中间体。相比于化学制备，生物催化合成路线（图1）产品总收率提高13%，废物减少19%，且避免了重金属催化剂的使用。
▲ 图1 A）化学合成路线，B）生物催化合成路线[1]
2019年默克再次与Codexis公司合作开发islatravir的生物催化合成路线（图2）。这项工作定向进化了五个关键的酶使它们能够催化非天然底物的不对称反应，再在4个天然存在的酶的辅助之下，作者们实现了islatravir的水相三步一锅法不对称合成（51%总产率），而之前报道的合成路线都在12-18步之间，其高效性不言而喻。这一项工作足以证明现代生物催化的强大之处，在可预见的将来，将会有更多的手性药物合成使用生物催化的策略。
▲ 图2 islatravir的酶催化合成路线[2]
通过这些实例，我们可以看到酶催化剂在有机合成中的应用不仅推动了医药领域的进步，也为实现更加可持续的工业生产提供了可能。
皓元医药生物催化技术平台赋能化学反应，可提供一站式服务包括：酶筛选、发酵以及工艺开发及商业化生产。已开发拥有一个超过900+种酶的庞大酶库可供快速筛选，生产规模可提供从百克级到百公斤级。
▲ 图3 皓元医药生物催化技术平台
案例分享：动态动力学拆分（DKR）在手性化合物合成中的应用
以一个手性化合物合成项目为例，皓元医药在初始的工艺设计阶段就将绿色环保的理念引入，基于创新生物催化工艺方案，帮助客户有效解决了化合物构建手性困难的问题，并成功完成高纯度目标化合物A公斤级规模的交付。
▲ 图4 传统化学合成路线[3]
在此客户项目中，合成含有两个手性中心的目标化合物时，原料为仅含一个手性中心的消旋体。传统的化学合成路线（图4）需要通过化学拆分来获得目标手性化合物，但这种方法的理论收率仅为25%，不仅效率低下，而且成本高昂，同时还需要额外的反应步骤来拆分第二个手性中心。
▲ 图5 皓元医药优化后工艺路线
动态动力学拆分 (DKR) 是手性合成领域高效制备光学纯、多手性化合物的理想方法。皓元医药酶催化团队采用了动态动力学拆分（DKR）的策略(图5)。通过酶库筛选，成功地找到了一种能够高效催化这一反应的酶。在优化的条件下，仅使用2%的酶量，就能实现超过99%的转化率，同时获得所需构型的手性化合物纯度约为93%。通过这种方法，分离收率能够达到95%以上，显著降低了生产成本，节约了近50%的费用，并且减少了两个化学反应步骤。
交付结果：
皓元医药生物酶催化平台能够实现一站式酶生物催化解决方案，凭借定制化的创新酶催化解决方案，成功完成了化合物A的公斤级交付赢得了客户的信任。这一成果不仅证明了DKR方法在手性化合物合成中的高效性和实用性，也展示了皓元医药在生物催化领域的专业能力。
通过持续不断地扩大在绿色化学制药工艺发展上的投入，皓元医药深入贯彻绿色生产、节能环保的理念，旨在帮助客户减少碳排放，共创低碳未来。世界地球日来临之际，让我们一起关注绿色化学，支持和鼓励那些为减轻人类对环境影响、构建可持续未来做出贡献的科技创新。酶催化在医药领域的应用仅仅是众多绿色化学实践中的一个例子，但它的影响深远，不仅能促进医药产业的绿色转型，还能为我们的地球带来更加美好的明天。
参考文献：
[1] Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture: Science, 2010, 329, 305-309.
[2] Design of an in vitro biocatalytic cascade for the manufacture of islatravir: Science, 2019, 366, 1255–1259.
[3] Reversal of Diastereofacial Selectivity in Hydride Reductions of N-tert-Butanesulfinyl Imines: J. Org. Chem., 2006, 18, 6859–6862.
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上海皓元医药股份有限公司（股票代码：688131）成立于2006年，专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子及新分子类型药物的CRO&CDMO服务，致力于在药物分子砌块、工具化合物、中间体、原料药和制剂的研究、开发和生产领域，打造药物研发及生产“起始物料 - 中间体 - 原料药 - 制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
历经十七年的发展，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球8,900多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“2023上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“2022年新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新服务机构”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
近年来，默沙东（MSD）在ADC领域一直交易活动频繁。本月5日，MSD再次出手，以高达2.08亿美元（约合人民币15.05亿元）的潜在对价收购了美国纽约州布法罗的一家Biotech公司Abceutics, Inc.。
Abceutics这家初创公司起初是从纽约州立大学布法罗分校Joseph Balthasar教授的实验室拆分出来，由Joseph Balthasar教授与他的学生Brandon Bordeau和Toan Duc Nguyen，以及曾担任安进公司(Amgen Inc.)副总裁兼药物动力学和药物代谢全球主管的制药顾问Larry Wienkers于2020年共同创立。
Abceutics的研究工作与目前火热的ADC药物具有重要的协同作用。ADC药物是治疗癌症的有效方法之一，一般情况下ADC药物通过受体介导的内吞作用内化到靶细胞中，Linker在溶酶体中降解使得payload释放。然而全身暴露的游离payload对健康细胞的杀伤是大多数脱靶毒性产生的主要原因。由于脱靶毒性的存在，大多数患者的耐受剂量往往远低于达到最大治疗功效所需的量，这对患者癌症的治疗效果产生了很大的限制。
PBSE核心技术解析
Abceutics公司拥有一项名为PBSE (Payload-Binding Selectivity Enhancer) 的前沿技术，该项技术采用的是一种针对ADC有效载荷并能够与之特异性结合的多肽或抗体及其修饰物或模拟物，但是其不会与ADC药物直接相结合。
以Abceutics公司开发的ABC3315为例（Figure 1 and Figure 2），如果在治疗时PBSE与ADC共同给药，ABC3315进入体内后会在血液中保持较高的浓度，通过特异性捕获血液中游离的MMAE来降低与其相关的脱靶毒性（周围神经病变、中性粒细胞减少等），其与MMAE结合形成的复合物可以被肾脏很好地降解代谢，从而减少了ADC药物的系统毒性。值得注意的是，ABC3315在实体瘤组织内的浓度并不高，因此组织内释放扩散出来的MMAE依旧可用于肿瘤内旁观者效应的发挥。
▲ PBSE核心技术示意图
▲ ABC3315序列
据Joseph Balthasar教授的公开透露，Abceutics公司同时也在开发其他ADC有效载荷（MMAF，DM1，DM4，SN38，DXD，belotecan等）的PBSE。
这项新兴技术可作为增强剂与ADC药物联用，通过降低脱靶毒性扩大ADC的治疗窗口，同时不会对ADC药物本身的抗癌效果产生负面影响。随着MSD将Abceutics公司收入囊中，MSD在ADC版图的布局得到了更进一步的扩张和完善。Balthasar教授表示：凭借默沙东公司强大的资源和能力，此次收购将为PBSE技术进一步惠及患者提供了一个绝-佳的机会。
皓元医药是国内较早从事ADC及高活性药物生产的CDMO公司之一，专注于提供ADC药物小分子化学部分的CMC&CDMO服务，以及ADC偶联定制服务，拥有80+库存载荷和400+库存连接子，积累了1000+连接子合成经验。目前，皓元医药已有12个FDA sec-DMF备案的ADC小分子产品，客户在申报时可以直接引用DMF备案资料，从而节省大量人力、物力和沟通成本，加快IND或NDA/BLA申报的批准进程。
皓元医药团队拥有230+专业研发人员，已赋能780+客户的ADC研发生产项目，成功助力客户完成30+CMC项目。同时，作为荣昌生物ADC药物的长期合作伙伴，皓元医药也有幸助力国内首-个ADC一类抗癌新药RC48上市。皓元医药始终致力于陪伴客户、赋能客户，深刻了解客户需求，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
参考文献：
[1] Bordeau, B.M.; Nguyen, T.D.; Polli, J.R.; Chen, P.; Balthasar, J.P. Payload-Binding Fab Fragments Increase the Therapeutic Index of MMAE Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther. 2023, 22, 459–470.
[2] WO-2021113740A1
[3] Joseph Balthasar’s LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/joseph-balthasar-a4292b78/
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历经十七年的发展，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球8,900多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“2023上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“2022年新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新服务机构”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是将肿瘤靶向抗体(Tumor Targeted Antibody)和小分子细胞毒性药物(Cytotoxic Drug)利用特定的偶联技术通过连接物(Linker)偶联的一类药物。目前全球获批上市的15款ADC药物，其偶联技术采用传统化学偶联方式，多数为随机偶联产品。使用随机偶联会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，导致ADC药物体内循环半衰期短，有效性降低及脱靶的风险，影响药物整体疗效和剂量[1]。为了解决这一问题，定点偶联技术开始受到人们的关注，当前为人熟知的定点偶联技术包括抗体引入非天然氨基酸，反应性半胱氨酸，各种酶催化技术及糖基化偶联技术[2]。
作为ADC药物的眼睛，抗体药物的活性除了受到抗体序列的影响外，还受到翻译后修饰的影响，其中糖基化修饰是最重要和复杂的修饰之一。作为人血清中含量最高的免疫球蛋白，IgG抗体的N-糖基化位于Fc片段的CH2区的共有序列（Asn-X-Ser/Thr，X可以是除Pro的任意氨基酸残基），寡糖中的GlcNAc与Asn残基上的酰胺氮连接形成N-糖基化，起始于内质网完成于高尔基体。由于抗体糖基化位置主要位于FC端，远离抗体结合Fab端，对其进行修饰偶联对抗原结合活性影响小，因此基于糖基化结构的偶联技术应运而生。如图一所示，Fc聚糖的偶联点位繁多，盐藻糖[3,4]，乙酰葡糖胺[5,6]，半乳糖[7-10]及唾液酸[11,12]等经过氧化或酶催化，引入特定反应基团，实现毒素分子的定点偶联。目前拥有糖基化偶联技术平台的公司有多家，其中Synaffix，康宁杰瑞，糖岭生物，岩唐生物等公司的糖基化偶联平台为人们所熟知。
▲ 图1：经典IgG1抗体糖链结构及其可偶联点位[13]
Synaffix的核心平台GlycoConnect™
▲ 图2：GlycoConnect技术示意图[14]
作为N-糖基化偶联技术的先锋，Synaffix的GlycoConnect技术可概况为两酶三步法。首先优化筛选出能够具有优异催化效能的内切糖苷酶Endo-SH，该酶对于抗体N297杂合型、高甘露糖型及复合型糖均有很好的催化效率，抗体糖链经过酶的改造，释放其Core GlcNAc；其次通过筛选得到的野生型糖基转移酶TnGalNAc-T，将带有叠氮基团的linker同第一步释放的抗体Core GlcNAc偶联，最后通过叠氮基团同DBCO的Click反应，实现payload同抗体的定点偶联。同时文献报道，在温和的反应条件下，可以将抗体、Endo-SH酶、带有叠氮基团的linker和TnGalNAc-T同时放入同一个反应体系中，实现两酶两步法。
Synaffix已与超过10家企业展开合作，包括ADC Therapeutics、Mersana Therapeutics和美雅珂，信达等多家药企。通过采用Synaffix平台技术，信达生物的IBI343是全球首kuan进入三期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药，美雅珂的MRG004A 是国内首批获批临床的TF-ADC药物，目前正在中国及美国同时进行临床I/II期研究，并已在胰腺癌、三阴乳腺癌及宫颈癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。
糖岭生物“DisacLink”
糖基化偶联技术
DisacLink技术为糖岭生物开发的第二代糖基化偶联技术（第一代为OligosacLink），如图所示，通过筛选得到的野生型糖苷内切酶Endo-S2，同时兼具水解抗体糖链及转移糖链功能的双功能酶，通过对糖链结构的筛选得到转移效率zui佳的二糖底物LacNac-Oxa(2C)，同时研究发现在LacNac-Oxa的6号位进行改造并不影响Endo-S2的活性，因此对此位置引入叠氮基团或毒素分子，可以实现一酶两步偶联或一酶一步偶联，极大简化糖基化偶联的工艺步骤，并缩短反应时间，同时因为反应过程不会引入有机溶剂，工艺可开发性强，后续放大生产性强。
利用该方法制备的ADC与同类竞品相比较降低了免疫细胞毒性，保持了FcRn功能。此外，由于较好的亲水性与稳定性，该类ADC具有明显优异的体内活性、药物代谢动力学活性及安全性。目前糖岭生物已同东曜药业就DisacLinkTM技术达成深度战略合作，双方将开展联合技术攻关，共同开发并持续推进该定点偶联技术的优化与迭代、工艺探索及商业化放大。
▲ 图3：DisacLink一步法偶联所用Endo酶及linker的筛选[15]
康宁杰瑞的糖基定化点偶联技术平台
康宁杰瑞的糖定点偶联技术平台如下图所示，整体概括为单酶两步法，核心步骤为Step1，即在β-1,4-半乳糖基转移酶的催化作用下，UDP-GalNAz被转移至抗体的末端已酰葡萄糖胺上，从而引入叠氮基团，进而为第二步payload通过点击化学的方法偶联至抗体上。但对于抗体糖链末端的结构如何做到统一（抗体制备过程控制策略），是否需额外修饰，并无太多信息披露。
康宁杰瑞利用其特有的糖定点偶联平台自主研发了新型靶向HER2双表位的抗体偶联药物（ADC）JSKN003（临床III期）和JSKN-016（临床前）。JSKN003是康宁杰瑞基于HER2双抗KN026（anbenitamab）开发的一款ADC药物，目前是全球唯一一款进入III期阶段的HER2双抗ADC。
▲ 图5：康宁杰瑞一酶两步法JSKN003[16]
▲ 图6：靶向HER2的双特异性抗体进行糖基化修饰[17]
岩唐生物 YTConju™-
岩藻糖基化定点偶联技术平台
已有文献报道的盐藻糖偶联技术有两种，一种是采用高碘酸氧化盐藻糖，进而通过腙键偶联payload，另一种是在细胞培养过程中引入盐藻糖类似物—6硫代盐藻糖，进而类似Thiomab技术偶联payload；同文献报道中的方法不同，根据岩唐生物披露信息，其技术平台通过对抗体Fc区域保守的糖基化位点进行酶化学法改造，并利用高效的岩藻糖基转移酶和改构后的岩藻糖衍生物实现了“一步法”偶联。
利用不同的酶组合方案，在使用同一种岩藻糖衍生物的情况下，该技术平台可分别实现DAR4 （G2F）构型和DAR2（A-LacNAc）构型的抗体偶联物的构建，且获得的抗体偶联物均具有高度均一、亲水以及稳定的特性，并有着出色的体内外药效。
▲ 图7：YTConjuTM技术平台偶联流程示意图[18]
皓元医药偶联技术工艺平台
赋能创新ADC项目开发
皓元医药在ADC小分子领域深耕10余年，拥有经验丰富的技术团队，致力于为国内外客户提供ADC小分子端到端一站式解决方案。目前可提供ADC药物小分子部分CMC&CDMO服务及ADC偶联定制服务。皓元医药ADC偶联技术服务可以按照FFS、FTE、CMC等多种形式，提供偶联药物筛选，偶联工艺开发及优化，偶联样品制备等服务。
皓元医药生物偶联能力
皓元医药依托在毒素—连接子（Payload-Linker）领域的丰富项目经验和专业能力，偶联研发团队在多种生物偶联技术方面积累了丰富经验，涉及不同linker-payload分子和不同的载体分子的偶联，偶联技术包括基于赖氨酸、半胱氨酸的非定点偶联和基于Thiomab、二硫键桥联、酶催化偶联、非天然氨基酸等的定点偶联。
随着万物皆可偶联时代的来临，偶联药物已扩展到ADC以外的多种形式，各式各样的新型药物偶联组合被积极尝试开发，探索新的治疗药物的可能。基于ADC领域多年的积累和深耕，皓元医药搭建了多元的偶联技术工艺平台助力创新XDC项目，包括多种先进的偶联技术，通过整合不同的技术方法，我们可为客户提供更为灵活和可定制的解决方案，为企业XDC管线研发提供有力助推。
参考文献：
[1] Nat Biotechnol, 2008, 26, 925–932
[2] Chudasama V, Maruani A, Caddick S (2016) Recent advances in the construction of antibody–drug conjugates. Nat Chem 8(2):114–119 Nat Chem, 2016, 8, 114-119
[3] Chem Commun, 2012, 48, 7100–7102
[4] Bioconjug Chem, 2013, 24, 1650–1655
[5] Bioconjug Chem, 2015, 26, 2233–2242
[6] Hald A, Nielsen C, MacCann D, Doran N, Morgan H, Buick R, Behrendt N, Engelholm L (2018) Generation of an ADC against sarcoma and glioblastoma. Paper presented at 8th Annual World ADC Europe, Berlin, 26–28 Mar 2018
[7] J Biol Chem, 2002, 277, 20833–20839
[8] Bioconjug Chem, 2009, 20, 1228-36
[9] Mabs, 2014, 6, 1190–1200
[10] Bioconjug Chem, 2013, 24, 1057–1067
[11] Bioconjug Chem, 2014, 25, 510–520
[12] Angew Chem Int Ed Engl, 2014, 53, 7179–7182
[13] Tumey, L. N. . (2020). Antibody-drug conjugates methods and protocols: methods and protocols. Methods in Molecular Biology.
[14] Mabs, 2022, 14, 2078466 Acta Pharmaceutica Sinica B, 2022, 12, 2417-2428.
[15] https://www.alphamabonc.com/technology/large_scale_cmc.html
[16] WO2023280092A1
[17] https://mp.weixin.qq.com/s/2KtIHRAkrhCmudOw1IKs4g
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历经十七年的发展，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球8,900多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“2023上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“2022年新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新服务机构”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
✦4月会议速览✦
首届未来XDC新药大会
共创生物偶联药物产业未来！2024年4月18日-19日，来自国内外生物偶联药物开发领军企业的百余位专家将齐聚成都医学城，与来自政、产、学、研、金、媒等各领域的嘉宾一起，出席“首届未来XDC新药大会”，共建生物偶联产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。
作为较早开展ADC Payload-Linker研究的企业之一，皓元医药在抗体偶联药物（ADC）小分子领域深耕10余年，先后开发推出一系列的ADC高活性有效载荷，连接子及有效载荷-连接子，构建了丰富多样的Payload-Linker库，可提供ADC药物小分子化学部分CMC&CDMO服务及ADC偶联定制服务。
大会概况
会议名称：首届未来XDC新药大会
会议时间：2023年4月18-19日
会议地点：成都温江皇冠假日酒店
会议规模：1000人+
皓元医药展位号：A24
（图片来源主办方)
第五届BIONNOVA生物医药
创新者论坛暨展览会
第五届BIONNOVA生物医药创新者论坛暨展览会，2024年4月24-25日，将在上海|张江科学会堂隆重开启！作为张江的“科创新地标”，张江科学会堂深植生物医药生态圈，与医药项目人才网络相辅相成，为参会者提供更广泛、更深入的人脉支持。秉持「创新|合作|重新想象」理念，BIONNOVA与张江科学会堂共振共融，旨在汇聚全球医药英才，共同助力前沿交流、研发合作，铺筑未来生物医药产业创新之路。
皓元医药位于上海张江生物医药基地，紧跟生物医学和医药研发的前沿进展，始终坚持自主科技创新，勇于挑战技术难点。历经多年的技术积累和行业沉淀，打造药物研发及生产“起始物料 - 中间体 - 原料药 - 制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
大会概况
会议名称：第五届BIONNOVA生物医药创新者论坛暨展览会
会议时间：2024年4月24-25日
会议地点：上海|张江科学会堂
会议规模：5000人+
皓元医药展位号：A21
本次大会，皓元医药创新药研发服务事业部副总经理马元辉博士将在小分子药物CMC 开发和改良新药论坛带来《小分子药物CMC 开发的药学研究要点与案例分享》主题演讲以及在创新研发技术应用论坛参与圆桌讨论《岁老根弥壮，疾病治疗老将小分子药物如何拥抱创新，在激烈的药物竞争中突出重围？》敬请期待。
（图片来源主办方)
日本国际制药原料展览会
（CPHI Japan 2024）
日本是世界最大的医药市场之一，位居亚洲第二，世界第三，仅次于美国和中国。约占全球份额的7%左右。2024年日本国际制药原料展览会（CPHI Japan）于2024年4月17日在日本东京盛大开幕，该展是日本最大的专业性国际医药原料展，近万名制药行业专业人士汇聚一堂，共襄此次制药行业的盛会。
皓元医药始终坚持产业化、全球化、品牌化的发展战略，持续加强海外市场的拓展，专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子及新分子类型药物的CRO&CDMO服务。打造药物研发及生产“起始物料 - 中间体 - 原料药 - 制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
大会概况
会议名称：CPhI Japan 2024
会议地点：East Halls 4, 5 & 6, Tokyo Big Sight, Tokyo, Japan
会议时间：17-19 April 2024
皓元医药展位号：6B24
（图片来源主办方)
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关于皓元医药
ABOUT US
上海皓元医药股份有限公司（股票代码：688131）成立于2006年，专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子及新分子类型药物的CRO&CDMO服务，致力于在药物分子砌块、工具化合物、中间体、原料药和制剂的研究、开发和生产领域，打造药物研发及生产“起始物料 - 中间体 - 原料药 - 制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
历经十七年的发展，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球8,900多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“2023上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“2022年新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新服务机构”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
新药研发是一项投入大，周期长，风险高的复杂过程，其中任何一个环节出现“瑕疵”都会对药物上市进程产生重大影响。晶型是药物的理化性质之一，更是影响药物质量、安全性和有效性的重要因素之一，药物固态研究贯穿于药物研发的整个流程，其重要性不言而喻。
▲ 图1：新药研发不同阶段的晶型研究
药物晶型分类及重要性
药物在固态时分为晶体和无定型两种形态：无定型是药物分子/离子的无序排列或者短程有序，长程无序的排列，晶体是药物分子/离子的长程有序排列。晶体中药物分子/离子的排列方式不同或构象不同表现为不同的晶型，通常在X光衍射下表现出不同的衍射峰谱图。根据药物分子是否结合其他物质（溶剂，反离子，共晶配体等）以及不同组分间的作用力类型，药物晶型可以分为如下类型：
▲ 图2：晶体原料药形态的分类
说到药物晶型，除了大家熟知的雅培的利托那韦事件，另一个不得不提的ROY因其不同晶型具有不同的颜色使其不仅成为固态化学界的网红，更是剑桥晶体数据中心和晶型预测研究著名的模型化合物。目前共发现了ROY的13种多晶型，其中12种晶型的晶体结构已被解析。
▲ 图3：ROY的多晶型
药物多晶型因微观上排列方式不同而具有不同的能量状态，宏观上表现为物化性质（外观，溶解度，熔点，引湿性，稳定性，机械性质等）的差异，进而会影响药物的生物利用度，安全性及有效性。一方面近年来监管层面对晶型研究的要求逐步规范化，如何在申报法规的要求下做好多晶型的研究也尤为重要。另一方面晶型专利是仅次于化合物专利的第二道围墙，原研药企拿它当“盾”，仿制药企也可以拿它当“矛”，矛盾相争结果如何，那要看谁的研究更“solid”。
多晶型筛选流程及方法
▲ 图4：多晶型筛选流程及方法
结语
新药研发长路漫漫亦灿灿，多晶型筛选是其中很小很重要的一段，只有把每一步每一段路走好，才能顺利的到达“上市”终点。McCrone有句名言“Every compound has different polymorphic forms, and that, in general, the number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound.”，晶筛无止境，但药物研发不同阶段的晶型研究是有相对终点的。上海皓元医药股份有限公司（以下简称“皓元医药”）药物固态化学研究技术平台致力于新药与仿制药开发业务中的晶型研究服务，包括固态分析，晶型/盐型/无定型/共晶等筛选，结晶工艺开发与优化以及商业化生产放大服务。
目前该平台已成功支持多家公司完成近百项创新药和仿制药品种的结晶工艺开发和优化，并成功实现公斤级放大和商业化生产，其中包含高难度亚稳晶型和无定型的放大或生产等。
▲ 图5：皓元医药晶型研究一体化CMC服务
参考文献：
[1] ICH Q1系列稳定性指南
[2] Yu, L. Polymorphism in Molecular Solids: An Extraordinary System of Red, Orange, and Yellow Crystals.
[3] Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates
[4] J. K. Haleblian, Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical applications.
[5] Newman, A., Wenslow, R. Solid form changes during drug development: good, bad, and ugly case studies.
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上海皓元医药股份有限公司（股票代码：688131）成立于2006年，专注于为全球制药和生物医药行业提供专业高效的小分子及新分子类型药物的CRO&CDMO服务，致力于在药物分子砌块、工具化合物、中间体、原料药和制剂的研究、开发和生产领域，打造药物研发及生产“起始物料 - 中间体 - 原料药 - 制剂”的一体化服务平台，加速赋能全球合作伙伴实现从临床前到商业化生产的全过程，让药物研发更高效，更快上市，更早惠及人类健康。
历经十七年的发展，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球8,900多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“2023上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“2022年新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新服务机构”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
细菌内毒素能够直接作用于人体，激活组织内的炎性细胞和炎症因子，导致机体发热并产生全身性炎症反应，继而引起弥散性血管内凝血、休克、多脏器功能衰竭等严重的病理生理症状，从而危及生命。
安徽皓元药业有限公司生物医药公共服务平台可基于ICH及各国药典相关要求下提供药物细菌内毒素方法学研究和检测服务。团队经验丰富、实验室条件及研究数据均能满足注册申报要求，可支持客户审计和配合监管部门的现场核查。
现带您一起了解药物细菌内毒素：细菌内毒素（Endotoxin），是革兰氏阴性菌的细胞壁的成分。细菌在生活状态时不释放出来，只有当细菌死亡自溶或粘附在其它细胞时，才表现其毒性，内毒素的主要化学成分是脂多糖中的类脂A成分（lipid A）。
药物中细菌内毒素的控制及检测[1]
细菌内毒素限度的设定：
产品的细菌内毒素限值一般是通过公式L=K/M计算得到的。其中M为人用每千克体重每小时最大供试品剂量，可参考药品说明书或具有权威性资料的用法用量。制定品种细菌内毒素限值时，应考虑以下情况：
1、联合用药应考虑其他制剂可能引人的细菌内毒素；儿科用药、营养不良用药和恶病质用药等，应考虑细菌内毒素对体弱患者人群可能导致更严重的影响。因此，制定上述品种细菌内毒素限值时，可在计算值的基础上适当严格。
2、100ml及以上装量的大输液类制剂，其细菌内毒素限值一般不得超0.50EU/mL。
3、制定具有多种规格注射液的细菌内毒素限值时，限值的单位应与产品临床用法用量（M) 的标示单位一致，如EU/mg 、EU/U或EU/ml 。
4、制定原料药的细菌内毒素限值时，应参考其制剂的细菌内毒素限值。
细菌内毒素的检测方法：
细菌内毒素检查法(2020年版中国药典通则1143) 包括凝胶法和光度法共6种细菌内毒素检查方法。供试品检测时可以选用其中任何一种方法进行细菌内毒素检查。
1、凝胶法的优点是操作简便，供试品在排除干扰作用后均可使用凝胶法进行检验。凝胶法的干扰试验是确定供试品能否使用凝胶法的决定因素。进行干扰实验时，应挑选与鲎试剂反应呈阴性的样品进行。若样品稀释到MVD仍不能排除干扰作用，应进一步对供试品的前处理进行研究，再用干扰试验验证能否使用凝胶法。
2、光度法 (包括浊度法和显色法)可定量检测内毒素的含量，能较为准确评估产品在生产过程中污染的相对风险，定量检测的数据不仅有利于追踪产品质量趋势，还能起到风险预警的作用，达到数据完整性的要求。供试品能否采用光度法进行检测，须通过干扰试验确定。光度测定法可通过回收率判断出干扰的趋势，尤其对于研究性质的样品(如新产品)更具有优势。由于光度法的检测范围比凝胶法宽，使得有干扰的样品可以有更大的稀释倍数，对于部分使用凝胶法无法排除干扰的样品，可以尝试使用光度法建立细菌内毒素检测方法。
我们的优势
— 深厚的专业积累、经验丰富的分析团队、完善的实验服务平台；
— 先进的内毒素分析仪等关键设备；成功挑战难溶于水及干扰性强的样品，检测限可达0.03EU/ml（凝胶法）、0.005EU/ml（光度法）；
— GMP管理体系，确保数据和资料的真实性、完整性及可追溯性；
仪器设备
Agilent ELx808IU-SN 内毒素分析仪
BINDER FD 115 高温烘箱
HWS-24 型电热恒温水浴锅
参考文献：
[1] 中国药典2020年版四部通则1143
上海皓元医药股份有限公司
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Tel: 021-6163 0697 转 6215
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Address: 上海市浦东新区张衡路1999弄3号楼
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抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates，ADC）近年来经历了显著的飞速发展，引人注目的成就包括ENHERTU的巨大胜利，辉瑞（Pfizer）耗资430亿美元收购Seagen，以及ELAHERE获得FDA加速批准。这些里程碑事件触发了行业对ADC领域持续的关注和投资热潮的持续发酵，在2023年全球范围内医药企业的并购及授权交易中，ADC是最受市场关注的创新药赛道之一。开年以来，全球ADC领域发生多起大额交易，国产ADC新药也在加速“出海”。
▲ 图片来自会议方
2024年3月12日至15日，将在英国伦敦举行第14届世界抗体药物偶联大会（World ADC）。作为ADC领域最大且权威性的国际学术会议之一，本届大会将集中展示国际前沿ADC研发进展和创新突破。皓元医药多位技术专家和商务团队将亮相本届会议，欢迎业内同仁届时与会交流。
皓元医药在ADC小分子领域深耕10余年，拥有经验丰富的技术团队，构建了丰富多样的Payload-Linker成品库包括80+库存载荷、400+库存连接子及1000+的连接子合成经验，致力于为国内外客户提供ADC小分子端到端一站式解决方案。更好的赋能全球客户，造福广大病患。
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超临界流体色谱(Supercritical Fluid Chromatography, SFC)，是以超临界流体作为流动相的一种色谱技术，目前常用的超临界流体为CO2，并伴随改性剂来实现化合物分离纯化，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
上海皓元医药股份有限公司（以下简称“皓元医药”）SFC正相分离纯化专业团队基于强大的化学和制备分离经验技术，依托国际一流的分析和制备超临界流体色谱仪等设备，为客户提供高效的制备分离方案。此外，皓元医药SFC分离纯化专业团队具备深厚的专业积累，有着丰富的实战经验。可满足毫克级到公斤级的拆分工作；服务样品类型多，涉及手性药物、小核酸、多肽、PROTAC、ADC类型及聚合物等系列样品的制备分离纯化。
目前，SFC已广泛应用于制药行业中药物类小分子的分离纯化，尤其适用于手性物质的分离，同时，在其他领域也有很多应用，如杂质、protec、多肽、天然产物等。
皓元医药SFC/正相实验室服务内容
— 手性化合物分析分离方法进行开发和优化
— 分离样品涵盖毫克级到公斤级
— 非手性化合物分离纯化
— 提供GMP或者GLP分离纯化需求
SFC在药物研发中的应用案例
1
手性分离
案例1：酸碱调节对于分离方法的优化--提高分离效果
项目背景：项目化合物在未调节酸碱前，分离效果不好甚至无法分离，如案例1-图2。
▲ 案例1-图1：分析方法图谱
▲ 案例1-图2：流动相酸碱调节前，制备分离图谱
优化后：通过对分离流动相的酸碱调节，改善和调节化合物在手性填料中的色谱行为，已获得的制备分离效果。有时在化合物稳定的前提下，也会对分离粗品进行酸碱调节，从而实现更好的分离目的。如案例1-图3小量和放大量进样分离效果。
▲ 案例1-图3：流动相酸碱调节后，制备分离图谱
案例2：多手性化合物分离-提高效率，降低成本
项目背景：该项目如果按照粗品量，一遍分离获得全部四个峰的纯品，分离需要约12天；如案例2-图1，进样量很低且分离周期长。
▲ 案例2-图1：正相制备分离，小量单针分离图谱
优化后：改用调整后的分离策略分离周期仅需要1天；且回收率大于90%，很大程度提高了项目分离效率和减少了成本。如案例2-图2和案例2-图3。在分离收率和产品质量保障的基础上，合理采用分离策略会很大程度提高分离效率和控制成本。
▲ 案例2-图2：第一步增大进样量制备分离图谱
（获得PEAK1、PEAK2+PEAK3和PEAK4）
▲ 案例2-图3：第二遍制备分离图谱
（获得PEAK2和PEAK3）
2
非手性分离-杂质分离
案例分享3：不稳定化合物分离方法开发（工艺杂质研究）
项目背景：该项目是杂质分离的案例，一方面，反相分离杂质与另一个杂质的MS相同，且与其分离度不高；另一方面，杂质化合物在反相分离水体中稳定较差，采用反相分离很难获得目标杂质化合物。
优化后：采用SFC分离条件，很好的利用手性填料的特殊选择性差异，通过筛选并获得最优分离条件，同时，在无水条件下很好地提高了化合物的稳定性；最后，在连续进样和高压液相条件下，分离效率也大大地获得提升，并高效高质量获得目标杂质。如案例3-图1是优化后SFC分析方法开发条件。案例3-图2和案例3-图3是制备分离阶段的图谱。
▲ 案例3-图1：杂质化合物SFC分析图谱
（RT=2.8min为目标杂质产品）
▲ 案例3-图2：SFC制备分离单针进样图谱
（蓝色为目标杂质峰）
▲ 案例3-图3：SFC制备分离连续进样图谱
（褐色为目标杂质峰）
仪器设备
Waters Prep-SFC150Mgm
Waters Prep-SFC350 (GMP)
Waters UPCC
Shimadzu 20ADXR
YMC K-PrepLAB300G（GMP）
制备型色谱柱 20+种类
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历经十七年的发展，公司已与亚洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个地区的知名医药企业、科研院所、CRO公司建立了深度合作关系，承载着来自全球8,900多家合作伙伴的研发创新项目，被评为高新技术企业、国家级专精特新“小巨人”企业、上海市品牌培育示范企业、上海市企业技术中心等，荣登“2023上海硬核科技企业TOP100榜单”，荣获“中国医药研发50强”“中国医药CDMO企业20强”“2022年新经济500强”、中国科促会“科技创新奖一等奖”、第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新服务机构”等多项荣誉称号。未来公司将持续围绕“产业化、全球化、品牌化”发展战略，坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，深耕小分子及新分子类型药物研发服务与产业化应用市场，打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
AntibodyChina第七届抗体药物及ADC药物深度聚焦峰会将于2024年2月28-29日在上海盛大举行。本次峰会将涵盖抗体药物及ADC药物研发领域的最前沿动态，并追踪最新的临床进展。皓元医药受邀参加此次峰会。
作为较早开展ADC Payload-Linker研究的企业之一，皓元医药在抗体偶联药物（ADC）小分子领域深耕10余年，先后开发推出一系列的ADC高活性有效载荷，连接子及有效载荷-连接子，构建了丰富多样的Payload-Linker库，可提供小分子部分从前期研发到产业化全方位的服务与解决方案。东曜作为皓元医药战略合作伙伴，此次我们将携手在峰会进行联展，深化打造覆盖从ADC研发到产业化全流程一站式CDMO服务平台，更好的赋能全球ADC新药研发及产业化进程。
大会概况
会议名称：AntibodyChina 2024抗体药物及ADC药物深度聚焦峰会
会议时间：2024年2月28日-29日（周三/周四）
会议地点：上海宝华万豪酒店2楼百宴厅（上海静安区广中西路333号）
皓元医药&东曜联合展位：T2
周治国
皓元医药事业部副总经理、高级主任研究员
演讲主题：
ADC小分子研发生产的创新之路
论坛四: ADC药物深度聚焦
专题七: ADC药物差异化创新研发
演讲时间：
2024年2月28日 周三15:30-16:00
周治国于2007年12月加入皓元医药，目前任公司事业部副总经理、高级主任研究员，主要负责ADC研发与生产、FFS服务与工艺FTE，在抗体偶联药物小分子研究领域有十年以上经验。
拥有近20年的创新药物研发经验，共申请发明专利20余项，其中授权专利10项。2009年至今，曾获得多项荣誉奖项，其中在2019年承担上海市高新成果转化项目“抗肿瘤药物曲贝替定及其中间体的关键技术开发与产业化”项目，并在2020年第二十四届全国发明展参展参评项目中获得银奖，在2020年张江创新达人赛中，研发的“ADC药物毒素分子伊喜替康及衍生物新合成路线及工艺放大项目”获二等奖。
展位详情
（图片来源主办方)
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皓元医药（股票代码：688131）成立于2006年9月，位于上海张江生物医药基地，专注于小分子药物发现领域的分子砌块和工具化合物的研究开发，以及小分子药物原料药、中间体的工艺开发和生产技术改进，致力于打造为全球医药企业和科研机构提供从药物发现在原料药和医药中间体的规模化生产的相关产品和技术服务的高新技术企业。
皓元医药在ADC小分子领域深耕10余年，拥有经验丰富的技术团队，致力于为国内外客户提供ADC小分子端到端一站式解决方案。自2013年起，皓元医药已经先后开发出一系列广为应用的ADC高活性有效载荷(Payload)连接子(Linker)及有效载荷-连接子(Payload-Linker)，构建了丰富多样的Payload-Linker成品库，拥有80+库存载荷、400+库存连接子及1000+的连接子合成经验，主要提供ADC药物小分子化学部分CMC&CDMO服务及ADC偶联定制服务，涵盖有效载荷、连接子及有效载荷一连接子的研发、工艺优化、工艺验证、注册申报、GMP产业化等各个环节。
皓元医药坚持“一切为了客户，一切源于创新”的服务宗旨，为客户提供严密的知识产权管理，加速打造具有国际竞争力的、世界一流的医药研发和生产服务企业，推动研发创新以改善全球病患的生存状态和生活质量。
