再折戟！辉瑞终止减肥药Danuglipron开发

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来源：药智头条

2023-12-05

近日，辉瑞公布了其口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）候选药物Danuglipron的 2b 期临床试验（NCT04707313）初步数据，该试验针对患有肥胖症但未患 2 型糖尿病的成人。该研究达到了主要终点，表明体重与基线相比发生了具有统计学意义上的显著变化。

但辉瑞对外表示，不计划推进Danuglipron的III期临床开发。

辉瑞官网

安全性数据不佳

Danuglipron是由辉瑞开发的一款 GLP-1RA口服制剂，目前尚未获得任何批准。Danuglipron通过增加胰岛素释放量和降低胰高血糖素释放量发挥作用，将血糖保持在正常水平。Danuglipron还能减缓食物的消化速度，增加进食后的饱腹感。

Danuglipron的给药频率为每日两次，研究数据显示，在第32周时，所有剂量的Danuglipron给药后体重与基线相比均有统计学意义的显著降低，平均降低幅度为6.9%-11.7%，而安慰剂仅为1.4%；在第26周时，Danuglipron组体重平均降低幅度为4.8%-9.4%，而安慰剂组为0.17%。

但在安全性方面，Danuglipron展现的结果些许让人担忧。研究结果显示，与作用机制相关的胃肠道副反应发生率较高（恶心：73%；呕吐：47%；腹泻：25%）。所有剂量的停药率均高于50%，而安慰剂约为40%。没有新的安全性信号报道，与安慰剂相比，接受Danuglipron治疗与肝酶升高发生率增加无关。这项研究的数据将在未来的科学会议上公布，或发表在同行评议期刊上。

或许是出于安全性考虑，辉瑞才决定不推进Danuglipron的III期临床开发。

对此，辉瑞研发部首席科学官兼总裁Mikael Dolsten 表示，辉瑞将在给药频率上对Danuglipron进行改进，将集中每日一次制剂研发。Mikael Dolsten 称改进后的Danuglipron每日一次给药可在肥胖症治疗范例中发挥重要作用，相关研究结果将为今后的潜在发展提供依据，从而改善耐受性，优化研究设计和执行。

值得一提的是，Danuglipron的研发计划终止并不是辉瑞在GLP-1赛道上的第一次受阻。

GLP-1再折戟

GLP-1的火热程度无需多言，备受全球药企追捧。在礼来和诺和诺德两大巨头开发的GLP-1药物领跑市场的情况之下，辉瑞则试图通过布局小分子GLP-1R类药物潜入这一赛道。

除Danuglipron外，此辉瑞还曾研发过另一款GLP-1R激动剂-Lotiglipon。Lotiglipron是在Danuglipron基础上优化的分子，具有更长的半衰期，患者每天只需口服一次，而Danuglipron需要每天口服两次。在给药频率上，Danuglipron和Lotiglipon有所不同，在两者最后的宿命却是一样的。

6月26日，辉瑞宣布终止Lotiglipon的开发。

Lotiglipron（PF-07081532）在2型糖尿病和肥胖症患者中进行的1b期临床试验结果显示，治疗6周后，Lotiglipron治疗的2型糖尿病患者的空腹血糖水平显著下降，接近正常水平的阈值。同时，Lotiglipron剂量依赖性降低2型糖尿病和肥胖患者的体重，在治疗4-6周后，最高剂量组患者平均减重约10斤。

从两款药物的研究数据可以看出，Danuglipron和Lotiglipon都展现出了较好的降糖减重潜力，而基于Lotiglipron每日只需服用一次的便利性，辉瑞曾表示在所有条件相同的情况下，更倾向于推出Lotiglipron。但基于转氨酶升高等问题，辉瑞不得不终止该药的开发，转而全力推进Danuglipron的研发。

可辉瑞不曾料想，寄予厚望的Danuglipron也难逃厄运。

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