基于“仿制药重大缺陷”的研发管理流程优化

引言：

前段时间CDE发布的“化学仿制药重大缺陷清单”，在业内引起了不小的轰动。对于“重大缺陷”，预防大于补救，通过研发管理流程的优化，降低“重大缺陷”发生的概率，是企业的最优策略。

本文结合部分研发企业的管理现状，提出了具体的优化建议，对于文章未能涉及的其他管理环节，如有建议，欢迎留言。

分析方法的管理

重大缺陷：主要质控项目的分析方法不合理、不可行(如分析方法不能反映药品质量)，需要重新开发新的分析方法并进行方法学验证、重新进行稳定性考察的。

管理现状：①对于自行开发的分析方法，部分研发企业以“分析检测结果”作为杂质谱的唯一依据，即：检出什么，就研究什么，未能结合工艺进行杂质谱的理论分析，缺乏对理论杂质的研究。例如，存在低波长吸收或无UV吸收的理论降解杂质，但分析方法为UV检测器+高波长。②对于委托检验的项目，当甩手掌柜，未对CRO开发的分析方法的合理性进行评估。以基毒杂质检测方法为例，某些CRO为了提高检出能力、让验证结果好看，在试验设计上投机取巧，采用供试品不溶的溶剂作为提取溶剂，这种操作将难以保证杂质的提取率，即使样品检测结果为未检出，也可能是假阴性的结果，容易引发审评质疑。

优化建议： ①分析方法开发前，工艺人员和分析人员应充分沟通，形成“理论杂质分析报告”，涵盖理论杂质的结构、来源，并对理化性质（如UV吸收特性、极性、溶解性、稳定性等）进行初步评估；②委托检验的项目，必须审核CRO提交的方法验证方案，对实验设计的合理性进行评估。

标准物质的管理

重大缺陷：结构确证错误或与目标物不一致（骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等）。【解读：虽然此条针对的是API的结构确证，但对标准物质的管理亦具有重要的启示作用】

管理现状：部分企业对于标准物质的验收管理，主要依赖于分析人员或综合管理人员，因此，验收的重点通常在“资质文件的完整性”上，而对于“资质文件的正确性”，尤其是“结构确证的正确性”，企业似乎是默认供应商的结果是正确的，而未将结构确证资料交由具备结构解析能力的人员进行确认（如：合成人员），一旦资料存在错误或与目标物不一致，势必发补。

优化建议：在标准物质的验收管理环节，安排具备结构解析能力的人员对“结构确证资料的正确性”进行核对，以确保购入的标准物质结构与预期一致。

参比制剂的管理

重大缺陷：参比制剂的选择不符合要求。

管理现状：对于已纳入目录的参比制剂，企业直接选择，对于未纳入目录的，企业经过遴选，提出参比制剂的备案申请，申请通过后就不再追踪。这种管理模式为研发埋下了2个雷：①目前，参比制剂目录属于动态调整，但存在严重的滞后性。早期被纳入目录的参比制剂，是否仍符合当下的法规要求，企业未经评估，一旦选错，项目投入付之东流；②未定期确认参比制剂的地位，但研发并非一蹴而就，在此期间，若参比制剂发生重大安全性风险被撤市、工艺已不能满足当下监管的要求或者参比制剂遭遇可及性问题，企业若未能及时发现，就无法及时作出应对以防止损失进一步扩大。

优化建议：①对于早期已纳入目录的参比制剂，研发企业应自行查询相关资料，并结合当下的法规要求，全面评估参比制剂的地位，树立正确的研发标杆；②对参比制剂的地位进行定期确认，以确认参比制剂在研发的全生命周期中，始终具有参比地位或参比地位不受影响。

BE的管理

重大缺陷：研究质量的可靠性、研究方案设计的合理性、检测方法的科学性存在缺陷，如：方案偏离的理由不充分、样品量不足、方法学验证数据不充分等。

管理现状：部分研发企业仅依赖QA进行合规审计，却未配备专业的临床/医学专员，无法对BE试验的科学性进行评价，仅以统计学结果为唯一验收标准。

优化建议：配置具有履职能力的人员，对BE试验方案进行审核，在关键环节监督CRO的活动，确保符合GCP要求，并及时收集发生的ADR。

参考文献：

【1】《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》

【2】《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》