小分子创新药，基业长青

在ADC、双抗与细胞疗法掀起的技术狂欢中，“小分子已死”的论调一度甚嚣尘上。然而，近期一连串的重磅交易却砸碎了这一标签。 

6月9日，国内药企来凯医药发布公告，与Vasque Bio就自主研发的新型PI3Kα泛突变选择性抑制剂LAE118达成中国以外地区的独家许可协议。作为回报，来凯将获得1000万美元现金预付款，以及Vasque Bio最多达高双位数百分比的股权（或替代股权的等值现金付款）。来凯还有权获得总额最高达5.17亿美元的开发及销售里程碑付款，以及产品未来净销售额个位数至双位数百分比的梯度销售分成。

更值得一提的是，若Vasque Bio达成特定条件的BD或并购交易，来凯有权获得最高达该战略交易价值50%的额外付款。 

这项BD交易之前，诺华与礼来先后以30亿和25亿美元重金押注新一代PI3Kα抑制剂。GSK更是刚刚以106亿美元溢价收购小分子靶向药公司Nuvalent，目的在于三款处于临床后期的肺癌小分子靶向药物。 

这些真金白银的布局揭示了一个被低估的现实：小分子不仅没有退场，反而正以“下一代精准靶向”的名义，重新夺回C位。 

潜力无限的黄金靶点——PI3K

PI3K（磷酸肌醇3-激酶）在全身组织细胞中广泛表达，可催化磷脂酰肌醇分子磷酸化。PI3K/AKT/mTOR是PI3K的关键通路，mTOR是细胞内关键的信号调节器，PI3K位于mTOR信号通路上游，通过激活mTOR参与调控细胞增殖、凋亡、免疫、代谢等多个过程。细胞内PIK3CA突变，PI3K蛋白过度表达以及PTEN失活突变或缺失都会导致PI3K通路过度活跃，诱发癌症、自身免疫疾病甚至神经系统疾病。 

从结构来看，PI3K分Class I、Class II和Class III，药物研发大多针对Class I PI3K。Class I PI3K的活性亚基p110有α、β、γ、δ四种亚型，其中α亚型的编码基因PIK3CA突变在实体瘤中是最常见的突变，当PIK3CA发生突变时，其编码的PI3Kα蛋白会被异常激活，持续驱动下游AKT/mTOR通路，导致肿瘤细胞无限增殖、转移，并诱发对其他靶向药物的耐药。有研究表明PI3K信号异常与多种癌症有关，包括我们常见的肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌等。 

尤其在HR+/HER2-乳腺癌中，约有40%的患者携带PIK3CA螺旋域或激酶域的热点突变（如E542K、E545K、H1047R），国内患者突变占比更高，这类患者预后更差，复发风险显著增高。庞大的患者基数和明确的致病机制，使PI3Kα成为极具潜力的“黄金靶点”。 

不过，靶点虽好，其研发历程堪称一部充满挫折的试错史。 

坎坷历程：从“重磅希望”到“安全性泥潭”

PI3K靶点早在30多年前就已经被发现，由于在多个癌种中，都发现了PI3K信号通路异常激活，因此市场对该靶点具有很高期待。 

2014年，吉利德的PI3K抑制剂idelalisib获得FDA批准上市，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）成年患者，成为全球首个成功上市的PI3K抑制剂，不少人认定这将会是血液瘤领域的重磅炸弹。 

不过这款药物上市时就携带有4项黑框警告。2022年1月14日，吉利德自愿撤回idelalisib治疗滤泡性淋巴瘤（FL）和SLL的适应症，基本等同于撤市。 

此后，拜耳的Copanlisib、Secura的Duvelisib等多款针对血液瘤的PI3K抑制剂均因安全性问题遭遇撤市或审批受挫。 

2022年，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16:1的压倒性票数，决定关闭PI3K抑制剂通过单臂试验加速上市的大门，要求必须提供随机对照数据以证明其对患者总生存期（OS）的真正获益。FDA的雷霆手段，宣告了PI3Kδ抑制剂在血液瘤领域的初步退潮。 

在实体瘤领域，诺华的Alpelisib作为首款PI3Kα抑制剂于2019年获批用于乳腺癌治疗，证实了PI3K抑制剂在实体瘤中的临床价值，但因其无法区分突变型与野生型PI3Kα，抑制野生型蛋白严重干扰了人体的胰岛素信号，导致高达37%的患者出现3级以上高血糖，近25%的患者因无法耐受而停药。 

安全性短板，直接锁死了Alpelisib的商业上限，自2019年获批上市以来，Alpelisib销售峰值止步于5亿美元级别。 

究其根本，PI3K抑制剂在临床应用中面临的安全性问题，源于该激酶自身关键生理功能的抑制。具体而言，PI3Kα是胰岛素信号通路中的经典响应分子，使用选择性抑制PI3Kα的药物后，正常的糖代谢信号传导受到干扰，引发胰岛素代偿性分泌增加，从而导致用药期间血糖升高。此外，PI3Kδ与PI3Kγ参与免疫细胞的信号转导，对免疫细胞的成熟及其正常功能发挥至关重要。抑制这些信号通路会削弱免疫功能，使患者更易发生感染。

另外，药物选择性不足是诱发不良反应的另一重要因素。临床前研究显示，某些PI3Kδ选择性抑制剂因对PI3Kγ也存在抑制作用，可能导致自身免疫反应和炎症的发生。 

底层机制摸清后，新一代PI3K靶向药的破局思路便清晰了：精准靶向突变型，放过野生型。来凯医药的LAE118正是这一逻辑的产物。 

破局与出海：来凯LAE118的差异化优势

作为一种新型变构全突变选择性抑制剂，LAE118精准锁定PI3Kα的两大致癌突变位点，对E542K、E545K、H1047R等高频突变实现全覆盖抑制，同时几乎不干扰野生型蛋白的生理功能。在临床前研究中，LAE118在极低剂量下即可阻断突变通路，且对已对正构抑制剂产生耐药的细胞依然高效；相较于传统正构抑制剂，其对血糖和胰岛素的影响微乎其微，展现了更宽的安全窗口和Best-in-class（BIC）潜力。 

此次来凯与Vasque Bio的合作，更是一次精妙的商业设计与技术卡位。交易采用了升级版的NewCo模式：来凯保留了LAE118的中国权益（聚焦肿瘤），将海外权益授权给由顶级风投TCG与F-Prime孵化的Vasque Bio（聚焦罕见病与血管畸形），实现了单一管线双适应症的价值挖掘。更为震撼的是，若Vasque Bio未来达成并购，来凯有权获得最高达交易额50%的额外分成。参考TCG过往“1-3年快速变现”的操盘战绩（如Candid被UCB以22亿美元收购），LAE118的二次BD/并购窗口预计将快速打开。 

小分子仍占C位：不可替代的底层基石

从PI3K的迭代进化可以看出，小分子药物并非走向衰败，而是在经历深刻的技术革命。放大到整个医药行业，小分子的C位地位依然稳固。 

首先，审批与市场数据是最有力的佐证。2025年FDA批准的46款新药中，小分子多达30款；2025年国内获批的76款I类创新药中，小分子占比回升至61.8%。在全球药品销售TOP100榜单中，小分子占比超过60%，单款最高销售额达234亿美元。这表明，无论在创新源头还是商业变现上，小分子依然是绝对的主力。

其次，小分子具备生物药无法替代的核心临床优势。在慢病为王的时代，口服给药的便捷性与依从性是刚需；在中枢神经系统（CNS）疾病领域，小分子独有的血脑屏障穿透能力，是治疗阿尔茨海默病、脑胶质瘤的唯一有效路径；而在细胞内靶向层面，癌症起源于细胞内部信号通路的突变，小分子能轻易穿透细胞膜直击致病蛋白，这是大分子难以触及的战场。 

最后，技术赋能正在重塑小分子的生命力。PROTAC与分子胶技术将“不可成药”靶点变为“可降解”，从抑制走向消除；AI与结构生物学将先导化合物发现周期压缩一半，临床成功率从7%提升至15%。GSK斥资106亿美元收购Nuvalent，买的正是其利用结构生物学补齐旧药短板的“精准靶向+脑渗透”方法论。 

来凯医药LAE118的出海，不仅是中国小分子创新药全球化布局的典型案例，更是全球小分子赛道价值重估的缩影。生物药的崛起拓宽了治疗的边界，但绝非小分子的终结。当生物药面临同质化内卷与极高溢价时，精准迭代的小分子反而因“被低估”而成为更好的并购标的。那个被认为“古老”的小分子，正凭借对未满足临床需求的精准回应，不可逆地扩张着靶点版图。小分子从未过时，它只是换了一种更锋利的姿态，继续稳居医药创新的C位。 

参考来源：

1.相关公司公告

2.Glaviano A, Foo ASC, Lam HY, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol Cancer. 2023 Aug 18;22(1):138.