近日，百济神州宣布与昂胜医药（Ensem Therapeutics）达成合作，获得后者差异化CDK2抑制剂ETX-197的全球独家授权，Ensem 将获得一笔未披露的预付款以及后期里程碑付款，总额高达13.3亿美元。
百济神州总价近百亿元的引进操作乍看似乎让人有点费解，毕竟主角ETX-197尚处于准备提交试验性新药(IND)申请阶段，但细看，方知百济神州在CDK抑制剂的布局上煞费苦心。
源起CDK4/6，剑指乳腺癌“金库”
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族成员，在细胞周期调节及细胞转录过程中发挥关键作用。通常在多种癌症中被过度激活，是癌细胞异常生长的关键组成部分，明确的机制，也使得CDK抑制剂在肿瘤治疗领域，具有极强的潜力。
依据功能分类CDK靶点可分为两类： 一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；一类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
在过去的20年中，CDK抑制剂的开发逐渐打开，从第一代泛抑制剂到第三代的高选性抑制剂，CDK抑制剂的开发逐渐被打开，并取得了巨大的进步，尤其是选择性双重CDK4/6抑制剂，在乳腺癌领域展现出了强大的临床疗效和安全性，为HR+/HER2-乳腺癌患者的精准治疗带来了突破性进展与革命性变化，已获得了国内外多部用药指南推荐，成为当下乳腺癌的一线疗法，上市后迅速在乳腺癌市场占领一席之地。
数据显示，全球乳腺癌药物市场规模2022年已达315亿美元，其中HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂占比最多。
全球已有5种CDK4/6抑制剂上市，包括哌柏西利（辉瑞），阿贝西利（礼来），瑞波西利（诺华），曲拉西利（G1/先声药业）、达尔西利（恒瑞），除了恒瑞的达尔西利，其它四种都在美国上市。
根据各企业财报数据，除达尔西利，其他4款已披露销售数据的CDK4/6抑制剂2022年总销售额达88.6亿美元，约占全球乳腺癌市场份额的30%。2023上半年，CDK4/6抑制剂销售额持续增加，已披露销售数据的哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利三款累计销售额已达到50亿美元。
据弗若斯特沙利文预测，到2030年全球乳腺癌药物市场规模降达到699亿美元，超级乳腺癌大市场给CDK4/6抑制剂创造了极大的成长空间，据Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%，对此药企们纷纷对CDK4/6抑制剂展开布局。
当前的CDK4/6抑制剂市场几乎被辉瑞、诺华、礼来三巨头垄断，同时据不完全统计，全球CDK4/6抑制剂在研管线已超过40条，想要从内卷的CDK4/6赛道切入乳腺癌市场，差异化的竞争思路或许能赢得更多超车机会。
找弱点，补管线，双管齐下
百济神州很清楚差异化优势的重要性，于是从CDK4/6抑制剂的弱点入手铺管线是百济神州与众不同的思路。
尽管CDK4/6抑制剂极大的改变了HR+/HER2-ABC的治疗格局，但仍然存在巨大的挑战，主要表现为CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药，在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展，随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的应用，克服耐药成为重要且有待迫切解决的难题。
昂胜医药的ETX-197是一款CDK2抑制剂，研究表明，CDK2在细胞周期的正反馈回路中，CDK2是核心激酶，在癌症中是极具吸引力的抗癌药靶点，与乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌和食道癌有关，参与了乳腺癌对CDK4/6抑制剂产生耐药性的变化，很有可能成为解决现有CDK4/6抑制剂耐药性的突破口。
另外，CDK4/6抑制剂的临床治疗功效主要由CDK4驱动，而CDK6被认为更多与治疗毒性相关，于是CDK4作为升级版应运而生，有望改善有效性和安全性特征，百济神州早已经布局了CDK4抑制剂BGB-43395，前不久，BGB-43395的临床申请刚获CDE受理。
此次百济神州此次引进ETX-197，有望覆盖CDK4/6耐药患者，同时与自身CDK4管线形成互补，双管齐下，同时也是对百济神州在乳腺癌和其他实体瘤领域的早期研发管线的强化。
胜算大吗？
昂胜医药聚焦高价值和难成药靶点，将算法和AI深度学习的方法与领先的实验技术相结合，以发现隐匿结合口袋，并加快基于结构的药物设计，基于其独特的动力学技术Kinetic Ensemble? 平台，昂胜医药设计合成全球首例选择性CDK2降解剂ETX-197。
根据昂胜官网信息，ETX-197具有治疗有细胞周期蛋白E扩增的肿瘤患者和因CDK2活性失调而对标准治疗产生获得性耐药性的患者的潜力，是一款具有BIC潜力的CDK2抑制剂，也是昂胜医药的首 发且进展最快的管线。
据不完全统计，截至目前，全球靶向CDK2的管线合计超10条，少数是针对单靶点CDK2抑制剂开发，多数都以多靶点抑制剂（例如CDK2/4/6）为主。
不过与其他乳腺癌适应症的CDK2抑制剂的进度相比，ETX-197在研发进度上并不占优势。
从单靶点看，辉瑞的PF-07104091也正在海外开展两项I/II期期临床试验，探索其作为单药或联合治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的疗效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中国获批临床，拟开发用于治疗晚期实体瘤。目前的临床研究结果表明，PF-07104091单药治疗具有良好耐受性，且针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-MBC具有良好疗效。
从多靶点看，CDK2/4/6的管线布局最丰富，而且CDK2/4/6抑制剂在临床前研究中被发现也能够有效抑制对CDK4/6产生获得性耐药的人类乳腺癌细胞的增殖，对于单靶点的ETX-197是未来潜在竞争。目前全球范围内主要的在研CDK2/4/6抑制剂候选药物包括辉瑞的Ebvaciclib（I/II期）、Nuvation的NUV-422（I/II期）、先声药业的SCR-8079（临床前）、锐格医药的RGT-419B（I期）以及石药集团的SYH-2043（2022.12获得临床许可）。
值得一提的是，由于最新的管线变动，辉瑞舍弃了Ebvaciclib用于转移性乳腺癌的I期研究；另外2022年6月，由于眼部炎症葡萄膜炎的不良反应出现，FDA 部分搁置了Nuvation Bio的NUV-422用于实体瘤的I期剂量递增研究，同年8月，经内部风险收益分析后，Nuvation Bio宣布终止NUV-422的临床开发。
两款进展较快的CDK2/4/6抑制剂在进入临床I/II期后纷纷折戟，不免让人对于CDK2/4/6抑制剂的前景感到担忧，可见无论是单靶点还是多靶点的CDK2抑制剂的开发都是一场充满未知数的博弈。
如此看来，百济神州下的这盘CDK的期胜算多大不得而知，但百济神州努力要往CDK高地前进的决心值得赞赏，我们期待ETX-197在百济神州手里尽早开花结果。
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