近日，CymaBay Therapeutics（以下简称"CymaBay"）宣布了其核心管线seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的全球III期ENHANCE研究结果，引发市场关注。

       值得一提的是，今年2月12日，吉利德曾以每股32.5美元的价格现金收购CymaBay，总股权价值约为43亿美元。此次收购将进一步扩充吉利德肝脏领域的产品线组合。同时seladelpar也成为吉利德重返肝病领域的一把"利剑"。那么，seladelpar有哪些独特优势？

       PPARδ激动剂：Seladelpar

       Seladelpar是一款强效、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）δ激动剂，具有调节胆汁酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存和运输基因的能力。

       PPARδ属于PPARs的一种。PPARs是一类核转录因子，能够调控多种参与细胞内外脂类代谢的目的基因表达，以及脂肪细胞的分化。PPAR基因有PPARα、β、γ三种亚型，β亚型也叫PPARδ，其几乎在所有组织均有低水平表达。

       在针对PBC患者的全球III期RESPONSE研究中，评估了使用seladelpar与安慰剂相比，在对熊去氧胆酸 （UDCA） 反应不足或不耐受的原发性PBC患者中的有效性和安全性。

       结果显示：在seladelpar 10 mg组和5 mg组，分别有78.2%和57.1%的患者达到了复合终点，而安慰剂组仅有12.5%达到了复合终点。接受5 mg和10 mg seladelpar治疗的患者中，碱性磷酸酶（ALP）恢复正常的比例分别为5.4% (p= 0.08)和27.3% (p < 0.0001)；而接受安慰剂治疗的患者中ALP恢复正常的比例为0%。目前，ALP是受到FDA认可的治疗PBC的替代终点。

       此次RESPONSE研究的公布，揭示了seladelpar在PBC治疗领域的潜力。

       PBC领域新药研发进展

       PBC是一种罕见的慢性进行性自免肝病，会导致肝硬化和肝功能衰竭，免疫应答失常被认为是PBC发病的重要原因。目前获FDA批准用于PBC治疗的药物仅2款：熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（Ocaliva），其中接受熊去氧胆酸治疗的患者中，约有40%的患者不产生治疗应答；奥贝胆酸则因肝损伤风险被FDA给予黑框警告。因此，寻找安全、有效的治疗药物无比紧迫。

       目前，PBC治疗新药主要分为PPAR激动剂、FXR激动剂、IBAT抑制剂等。

       PPAR激动剂

       PPAR激动剂代表药物除了CymaBay的Seladelpar外，还有印度Zydus Cadila公司的Saroglitazar，这是一款PPARα/γ双重激动剂，同时具有调节PPARα和PPARγ活性的功能。Saroglitazar最早于2013年9月在印度获批，用于治疗非他汀类药物控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。

       在治疗对UDCA应答不佳的PBC患者的临床试验中，在Saroglitazar 4mg组和 2mg组与对照组相比，第4周时，Saroglitazar 4mg组和2mg组的ALP水平均迅速降低，这在整个治疗过程中一直持续。第16周时，Saroglitazar 4mg、2mg和对照组中，GGT（谷氨酰转移酶）水平分别降低79.7U/L、124.5U/L和30.9U/L。与基线相比，ALP水平降低≥15%患者百分比在Saroglitazar 4mg（84.6%）和2mg组（92.9%），均显著高于对照组（仅20%）。

       本研究表明Saroglitazar即使在对UDCA无反应的患者中也可能起作用，为难治性PBC患者提供了新的、有潜力的治疗方法。

       FXR激动剂

       法尼醇X受体（FXR）是一种参与胆汁酸稳态调节的核激素受，可抑制胆酸合成限速酶基因CYP7A1的表达，抑制胆汁酸（BA）合成；其次，可以抑制肝细胞NTCP/OATP表达，抑制BA重吸收；而且可以促进肝细胞BSEP表达，从而促进BA排泄。因此，FXR被视为治疗PBC的理想靶点。

       奥贝胆酸就是一款FXR激动剂，除此之外，代表药物还有Tropifexor，这是一款由诺华研发的FXR激动剂，在PBC患者治疗中，GGT和ALP均有改善，但ALP下降幅度低，存在瘙痒副作用。

       IBAT抑制剂

       回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂主要用来开发治疗PBC患者的胆汁淤积性瘙痒症，目前已进展至全球III期临床。在PBC患者中，用于肝脏的胆汁流出受到干扰，产生的过量胆汁酸被认为会引起胆汁淤积性瘙痒，且不能通过抓挠来缓解，可使人衰弱、疲劳等，甚至需要进行肝移植。

       GSK研发的linerixibat是一种IBAT小分子抑制剂，通过阻断小肠中胆汁酸的吸收，减少循环中瘙痒性胆汁酸，从而达到缓解瘙痒的目的。

       在一项针对PBC胆汁淤积性瘙痒患者进行的IIb期研究中，结果显示，linerixibat可显著改善患者的瘙痒程度。

       PBC作为一种慢性胆汁淤积性肝病，在我国发病率及患病率均呈逐渐上升的趋势。尽管UDCA 可以改善患者的长期预后和生存率，但仍有约40%的患者应答不佳，由于现有可用药物的局限性，研究者开始寻求新的治疗药物，其中以FXR激动剂和PPAR激动剂潜力最大。

       主要参考资料：

       1.Raj Vuppalanchi, Stephen H. Caldwell，Nikolaos Pyrsopoulos，et al.Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis[J].J Hepatol.2022；76:75-85.

       2.https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-presents-phase-2b-data-on-linerixibat-for-the-treatment-of-cholestatic-pruritus-in-primary-biliary-cholangitis-pbc/.