盘点几种多晶型抗病毒药物

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来源：药渡

2018-03-19

自19世纪20年代发现磷酸钠具有两种晶型后，化合物多晶性现象逐渐引起人们的关注。直到20世纪中期，人们发现不同企业、不同批次生产的药物，在临床中存在着一定的治疗差异，经过深入研究，人们发现，造成不同来源的药物临床疗效差异的很重要的原因之一，就是药物化合物存在不同的晶型状态。

药物多晶性现象

自19世纪20年代发现磷酸钠具有两种晶型后，化合物多晶性现象逐渐引起人们的关注。直到20世纪中期，人们发现不同企业、不同批次生产的药物，在临床中存在着一定的治疗差异，经过深入研究，人们发现，造成不同来源的药物临床疗效差异的很重要的原因之一，就是药物化合物存在不同的晶型状态。因此，为了保证药物疗效的稳定性和安全性，国外各大制药企业迅速针对其生产的新创化合物开展了相关的晶型研究，药物多晶型的现象受到了极大的重视。

美国食品药品管理局(FDA)2007年颁布了《新药申请中的固体药物多晶型指导原则》，其中明确指出药物晶型会影响药物溶解度、溶出度、生物利用度、生物等效性和稳定性，同时也会影响药物生产过程。该指导原则中，还提供了针对药物多晶型进行研究及质量控制的决策树(图1)。而各国政府机构也逐渐开始对晶型做出了严格的规定。FDA规定，如果原料药具有多晶性现象，需要在注册时提供详细的晶型数据，包括分析工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR、UV、NMR、MS等)、手性、异构体、颗粒度、堆密度等

图1.口服固体制剂及混悬剂原料药对晶型研究决策树

《中国药典》(2015年版)规定，药物尤其是固体药物、半固体制剂、混悬剂等中存在多晶型时，应对药物晶型状态进行定性或定量控制，并对药物多晶型的定义、制备方法进行了介绍，同时规定了应对药物多晶型稳定性、生物学性质、溶解性或溶出度进行评价，还列出了用于药品晶型质量控制的方法。

抗病毒药物多晶性现象

抗病毒药物具有复杂的多晶型性质，关注抗病毒药物的优势晶型，能够为我国医药企业带来丰厚的市场利润，甚至在与国际大型制药公司的纠纷中成为赢家。

阿德福韦酯

阿德福韦醋(AdefovirDipivoxil)是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用，为小分子开环核昔酸类似物，具有广谱抗病毒活性，主要用于治疗成人的慢性乙型肝炎，对拉米夫定和法昔洛韦病毒变异株有很好的疗效，因此得到广泛的临床好评。

阿德福韦酯具有8种不同晶型，在不同晶型发现后，在国内外研究，人们主要研阿德福韦醋的有效晶体转型，通过溶剂、过饱和度、温度以及晶种的研究，从不同动力学条件研究了对晶型、转晶时间或者粒度的影响。

图2.阿德福韦酯的8种晶型

关于阿德福韦酯的多晶型化合物，还引发了著名的“正大天晴诉天津药物研究院阿德福韦酯晶型无效案”。阿德福韦酯于2002经美国FDA批准上市，但在我国，原研药厂吉尔利德公司对该化合物未申请专利保护，仅对其4种晶型进行专利申请，包括I型(无水结晶型)、Ⅱ型(水合型)、III型(甲醇溶剂化型)、IV型(富马酸盐或其他有机无机盐复合物)。由于阿德福韦酯化合物专利在国内未受保护，因此该药物在国内的市场竞争异常的白热化。

正大药业和天津药物研究院最早开发出阿德福韦酯新晶体并获得专利保护，正大天晴研制开发的阿德福韦酯E晶型，其产品“名正”于2006年5月获批上市。与此同时，天津药物研究院开发的阿德福韦酯结晶体(商品名“代丁”)于2005年4月上市销售，“名正”与“代丁”的市场份额分别为18.4％、41.4％。双方自2006年起就一直存在侵权纠纷。该无效案最终由专利复审委经审查作出第13804号无效宣告请求审查决定，维持天津药物研究院相关专利权利要求1-7有效，双方最终达成和解。

阿昔洛韦

阿昔洛韦(Acyclovir)是一种嘌呤核苷类似物，于1981年问世，被广泛用于治疗疱疹病毒，包括 1 型单纯疱疹病毒(HSV-1)和 2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒、EB 病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)。早在1984年，Birnbaum曾报道阿昔洛韦在水/二甲基甲酰胺混合溶剂中制备的2/3 水合物的单晶数据。之后直到1996年，有关阿昔洛韦多晶型的研究才见文献报道。人们发现，阿昔洛韦存在2种稳定的无水晶型(晶1型和晶2型) 、一种不稳定的无水晶型，以及2/3水合物。其中阿昔洛韦2/3水合物的溶出速率反常地快于无水晶型的阿昔洛韦。2011年，Lutker采用多种方法表征了阿昔洛韦除2/3水合物之外其他4种无水晶型和2种水合物。目前，由于阿昔洛韦2/3水合物具有良好的水溶性和生物利用度，欧洲药典中的阿昔洛韦即为2/3水合物。阿昔洛韦2/3水合物是阿昔洛韦药物分子与水分子通过氢键作用力形成的水溶剂化合物，也称为假多晶型。

图3. 阿昔洛韦2/3水合物的X射线单晶衍射图

盐酸伐昔洛韦

盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，于1996年被美国 FDA 批准上市并开始在国内销售。它进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，对乙肝也有明显的治疗效果，也能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。与阿昔洛韦相比，盐酸伐昔洛韦水溶性较阿昔洛韦增大150倍，口服后能迅速被人体吸收，其生物利用度是阿昔洛韦的3-5倍，能够以更高的血药浓度迅速抑制病毒的复制，避免了副作用并扩大了临床适应症。

目前大量专利和文章报道盐酸伐昔洛韦的多晶性，目前已知盐酸伐昔洛韦的晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型，并已有相关的专利授权。其中，盐酸伐昔洛韦的无水晶型具有优异的稳定性且不易吸潮，且无定型态晶型样品的溶解性质优于晶I型。协和药物所发现晶Ⅷ型，药代动力学研究发现。晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解度均优于晶I型、晶Ⅳ型，但是大鼠体内生物学表现基本相同。

利巴韦林

利巴韦林(ribavirin) 又称为三氮唑核苷，病毒唑(virazole)，是临床一线抗病毒治疗的化学药物，用于病毒引起的病**肺炎、支气管炎、皮肤疱疹等病毒感染治疗。利巴韦林同样存在多晶型现象，早在1976年Prusiner等发现利巴韦林存在2种晶型(晶A型、晶B型)。协和药物研究所通过对利巴韦林多晶型筛查技术研究发现了2种新晶型物质状态，被命名为晶C型、晶D型，其中晶D型为无定型状态。

图4. 利巴韦林3种晶型立体投影图

利巴韦林3种晶态晶型样品的熔点值差异较大，熔点值顺序为晶B型＞晶A型＞晶C 型，利巴韦林晶D型熔点值低于40 ℃ ，说明该晶型样品的稳定性较差。大鼠口服利巴韦林不同晶型后，在体内同一时间点的血药浓度存在一定差异。利巴韦林晶A型样品从吸收量和速度均表现出一定优势，其血药浓度峰值，晶B型血药浓度峰值仅为晶 A型的2/3，此外，晶C型含有溶剂，因此，晶B型、晶C型均不适合作为药物原料使用，所以利巴韦林晶A型是该药物的优势药用晶型物质。

利托那韦

利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，能够阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。

利托那韦于1996 年经FDA批准其口服溶液制剂和软胶囊两种剂型上市。两年后，两种剂型均被发现疗效有不同程度的减弱甚至无效，并且都出现了沉淀。究其原因是药物发生了晶型转变，由最初的晶I型转变另一种分子构象的、溶解度更低、热力学更稳定的晶II型。导致该药从市场撤出。原研药企业Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂，后得以重新上市。这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。研究发现，具有顺式构象的晶II型有更稳定的堆积排列，且晶II型中存在的一系列长短氢键使其比晶I型稳定。与晶I型相比，晶II型中利托那韦分子具有更低的分子间作用势、更低的堆积能和更高的堆积指数，能形成更稳定的堆积结构。