脑膜瘤遗传学研究催生新治疗机遇

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来源：新浪医药新闻

2018-03-26

许多细胞信号通路已经被确定为脑膜瘤生长的一部分，包括促分裂原蛋白活化激酶通道，磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白通道和Hedgehog通道。

脑膜瘤

目前，脑膜瘤(Meningiomas)是最常见的颅内肿瘤。据估计，其发病率大约为7.86/10万。脑膜瘤多发于中老年患者，尤其是在65岁以后，其患病风险随年龄增长而增加。对脑膜瘤发病病灶进行统计，90%位于颅内，10%位于脊髓膜。

从良恶性来看，大约80%的脑膜瘤属于良性，相当于WHO分级中的I级；20%的脑膜瘤会进展为恶性，相当于WHO分级中的II、III级。绝大多数脑膜瘤通过手术即可治愈，但仍有约20%的病例会复发，进展为恶性肿瘤。这部分进展性脑膜瘤预后较差，亟待更有精准的治疗方法。

近年来，得益于分子遗传学的快速发展，脑膜瘤各分型的突变基因正逐步鉴定出来，这为进展性脑膜瘤的精准治疗铺就了道路。

脑膜瘤WHO分型分级标准

表1列出了2016年WHO制定的脑膜瘤分型分级标准，这一标准将脑膜瘤分为15个亚型，并用I、II、III级标示肿瘤亚型的良恶性。此外，这一标准充分吸收近年来有关脑膜瘤的遗传学研究进展，在15个脑膜瘤亚型中，9个亚型鉴定出了突变基因。

表1 WHO制定的脑膜瘤分型分级标准（2016版）

组织部位、基因和靶点分布

研究发现，脑膜瘤发病部位不同，其遗传分子学特征也有很大的不同，进而治疗方式也会相应改变。比如，凸性脑膜瘤（Convexity meningiomas）常见NF2和SMARCB1基因突变；颅底脑膜瘤（Skull-base meningiomas）常见AKT1、SMO、KLF4、TRAF7、POLR2A和PIK3CA等基因突变；脊髓脑膜瘤（Spinal cord meningiomas）常见SMARCE1基因突变，如图1所示。

图1 各发病部位的脑膜瘤分子遗传学特征

凸性或颅底脑膜瘤的大多数基因改变，会从根本上驱动关键的促有丝分裂通路，包括磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和胞外信号调控激酶(ERK)；基因突变还会使酪氨酸激酶受体超表达，如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)或胰岛素样生长因子受体(IGFR)。

因此，目前对一些非可切除、复发和/或具有侵袭性的高等级脑膜瘤，正进行治疗药物的评估，如酪氨酸激酶抑制、AKT抑制和mTOR抑制，其作用机理如图2所示。值得一提的是，直接靶向DNA的治疗药物曲贝替定(trabectedin)的在体外试验中已经显示出良好的结果，目前正在进行大规模临床试验。

图2 复发性脑膜瘤治疗药物类型

脑膜瘤治疗药物

许多细胞信号通路已经被确定为脑膜瘤生长的一部分，包括促分裂原蛋白活化激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK)通道，磷酸肌醇3 -激酶-AKT、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通道和Hedgehog通道。图3概述了目前脑膜瘤可供选择的治疗方法，囊括了各种分子靶点。根据病人自身生物标记物，选择合适的治疗药物。如表2所示。

图3 脑膜瘤活化信号通路与靶向药物概览

表2 脑膜瘤候选靶向药物

结语

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。除了常见的突变基因NF2以外，近两年发现了SMO, AKT1, TRAF7, KLF4, PIK3CA 和POLR2A等突变基因，SMO, AKT1和TERT启动子的突变会增加疾病复发的风险，可以作为疾病不良预后的指标。以甲基化为基础的脑膜瘤分类是一种很有前景的方式，可以使不同类型的患者获得合适的治疗和监测。新的小鼠模型支持NF2和其他基因在肿瘤进展中的作用。

尽管对侵袭性和/或复发性脑膜瘤的治疗主要集中在外科手术和/或放射治疗上，但是这些新的基因发现为医学治疗提供了替代的途径，并且很多治疗方案正在进行临床试验。因此，基因组学改变了我们对脑膜瘤分子遗传学的认识，正在进行的临床试验有可能改变脑膜瘤的治疗方法。

参考文献

[1]岳英杰,费昶,张健,郑学军,王希高,郭锋.WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤MRI表现的差异[J].国际神经病学神经外科学杂志,2012,39(02):138-142.

[2]NatureReviewsNeurology 14, pages106–115 (2018)|doi:10.1038/nrneurol.2017.168

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