当今社会，失眠已经成为一个严重影响人们生活质量的疾病，根据失眠症国际诊断标准以及流行病学的研究显示,全球至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊乱。目前，临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮䓬类受体激动剂 (如 地 西 泮等)、非苯二氮䓬类镇静剂 (如**等)、褪黑素受体激动剂 (如阿戈美拉汀等) 和具有催眠效果的抗抑郁药物 (如米氮平等), 但其中大多数药物的主要用途是起镇静作用，并不是治疗失眠。2014 年, 美国FDA 批准了默克旗下全球首个食欲素受体拮抗剂--Suvorexant，该药物临床使用的重要意义在于它是一种专门用于治疗失眠的药物, 较以往其他失眠药物具有全新的靶点和作用机制。
后面，药物开发人员在Suvorexant的基础上又开发了多个食欲素受体拮抗剂来治疗失眠症。从结构来看，包括FDA批准的Suvorexant（用于原发性失眠治疗）在内的诸多双食欲素受体拮抗剂均具有三氮唑苯甲酸结构（图一）。因此，制药工艺人员一直在寻求该类结构的高效构建方法，以满足不断提升的实验和临床使用需求。
图一 双食欲素受体拮抗剂(DORA)代表分子
在上述分子的合成工艺开发中，关键步骤就是要构建图二所示的核心骨架。包括罗氏（Roch）、Idorsia等公司的工作人员均在该类合成工艺开发上投入了大量的人力、财力。但仍然存在改进优化的空间。
图二 三氮唑苯甲酸核心骨架
最近，Idorsia制药公司报道了一种该类母核高效、安全，适用于公斤级生产（单次生产规模可达10 Kg）的合成工艺，让我们一起来看一看。
首先，Idorsia制药公司的研发人员对单三氮唑苯甲酸5a-d的合成进行了报道。该工艺以硝基苯6a-6d为原料，在碱性条件（碳酸钾）下进行亲核取代得到中间体7a-7d；然后在Pd/C以及强酸作用下还原硝基以及脱去三氮唑上的Br原子得到中间体8a-8d；而后，中间体8a-8d在亚硝酸钠作用下形成重氮盐，再经桑德迈尔反应转化成碘代化合物9a-9d；最后，在格氏试剂作用下插入CO2，即可成功合成目标产物5a-d。研究人员指出，该工艺具有简便易操作、总收率高（40-50%）的特点。
图三 三氮唑苯甲酸5a-d的合成
接着，研究人员使用类似的工艺，以2,4-二氟硝基苯11为原料，通过亲核取代、还原、桑德迈尔反应等反应成功合成了2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a及苯甲醛15b的合成。
图四 2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a、苯甲醛15b的合成
随后，研究人员使用类似的工艺，以2,6-二氟硝基苯16为原料，通过亲核取代、还原、桑德迈尔反应等反应成功合成了2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a及苯甲醛20b的合成。
图五 2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a、苯甲醛20b的合成
进一步地，Idorsia制药公司的工艺开发人员以2,4,6-三氟硝基苯21为原料，通过类似的工艺得到了三三氮唑取代的化合物25a-25c。
图六 2,4,6位三三氮唑取代的苯甲酸25a、苯甲醛25b以及还原产物25c的合成
上述合成工艺适用于三氮唑苯甲酸骨架的高效构建，对食欲素受体拮抗剂Suvorexant等药物的大量制备具有重要意义。此外，该工艺的开发还有利于三氮唑苯甲酸类似物的药物开发，为该类化合物后续的药物开发奠定了夯实的基础。值得一提的是，Idorsia制药公司的研究人员使用该工艺实现了5a、5b等多个三氮唑苯甲酸类似物的公斤级制备，显示了该合成工艺的大量制备应用价值。
参考文献：
1. Highly Selective Synthesis of 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)benzoic Acids. Org. Process Res. Dev.2018;
2. 食欲素受体拮抗剂治疗失眠症研究进展。《药学学报》，2018。
作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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