2019年7月11日，西班牙药品和保健品监管当局发布了与一批奥美拉唑有关的警告，截止至8月6日，西班牙制药公司Farma-Quimica Sur已召回22批产品（参见图1）。此次警告与产品召回主要是由于十几名婴儿在服用受污染的奥美拉唑药物后被诊断出所谓的"狼人综合症"。根据西班牙卫生部、消费者事务部和社会福利部的一份声明，这批产品被一种治疗脱发的药物米诺地尔污染。孩子们停止服用奥美拉唑后，病情有所缓解。
图1 西班牙药品和保健品监管局官网药品警告及产品召回截图
很明显，这一事件发生的主要原因是由于药品生产过程中的交叉污染措施失效，导致奥美拉唑产品被污染所致。1962年在美国诞生的GMP制度，主要目标有三个：控制药品生产中污染、控制药品生产过程中的交叉污染，以及将人为差错降低到限度。不仅如此，世界各国GMP中也都有对制药企业预防污染和交叉污染的强制要求。
中国GMP(2010年修订版)总则、质量管理、厂房与设施、设备、物料与产品、生产等章节中多次提到要有效防止污染和交叉污染，应有有效防止污染、交叉污染或混淆的措施：例如第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护；第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错；第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错……
美国CGMP对于药品污染和交叉污染的管理规定，也是明文规定的：例如
美国cGMP的Sec. 211.42 设计与构造特点部分有具体要求：（a）用于药品生产、加工、包装或贮存的厂房均应大小适宜，建造和布局使其易于清洁、维护和适宜操作。 (b) 厂房均应有足够的空间，来有序地安放设备和物料，以避免不同的原辅料、药品容器、密封件、标签、中间产品或药品的相互混淆，并能防止污染。厂房内（间）原辅料、药品容器、密封件、标签、中间产品或药品，其流向应做可防止污染的设计。
美国FDA不仅在cGMP上面明确规定防止药品交叉污染的要求，还在2011 年和2013年，FDA 发布了关于专用设施的指南文件 《Non-Penicillin Beta-Lactam Risk Assessment: A cGMP Framework》非青霉素-β-内酰胺风险评估：CGMP框架和《Non-Penicillin Beta-Lactam drugs: A cGMP Framework for preventing Cross-contaminaton》预防非青霉素β-内酰胺药物交叉污染的CGMP框架，再次强调了预防交叉污染的重要性,并且提供了不同类别致敏性β -内酰胺类抗生素(青霉素类和非青霉素类)发生交叉反应的可能性及其相对健康风险信息。
欧盟GMP也强调对制药设施及在生产过程中有效控制交叉污染，例如第三章厂房和设备 第6条：在生产具有风险的药品时必须使用专用设施，因为：i. 无法通过操作和/或技术措施对风险进行充分控制；ii. 毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，β-内酰胺一样的高致敏物料），或iii. 通过毒理学评估所获得的相关残留限度不能采用经过验证的分析方法检测得到满意的结果；第五章生产的第20条：一个质量风险管理过程，包括对效价和**的评估，要应用于评估和控制产品生产中会出现的交叉污染风险。
另外EMA于2014年和2016年发布了《共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南》和《产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立健康接触限度指南问答》，对多个产品在一个生产线需要考虑的问题给出了具体的建议。
此外，FDA由于药品清洁验证/交叉污染的缺陷而发出的警告信有明显增长趋势，主要缺陷总结如下：
• 人用药与非人用药共线生产。
• 公司对人用药与非人用药共线生产进行了风险评估，但未评估不同人用药共线生产的风险，也未开展清洁验证。
• 产品中检出2%的未知杂质，经过14个月，调查仍处于开放状态。未能实施适当的纠正和预防措施。
• 在GMP车间中生产试验批次（注册用），还向FDA提交了数据，未考虑交叉污染。
• FDA在警告信中强调：CGMP的规定同样适用于在仿制药申请中向FDA报告的试验批次。
• 清洁验证未完成，产品即放行。
• 清洁验证未对最差情况的产品清洁方法进行评价。
• 验证方案中所用的清洁程序未全部记录。
• 长达6年清洁验证报告仍未完成。并由于长期延误部分导致•方案和相关数据放错位置•。
• 在引入新的高风险（如难以清洁、低溶解度、效价）活性成分至生产操作时未全部执行充分验证。
• 清洁验证结果有未知峰或外来峰，仅重新清洁取样检测，宣布原始结果无效。
中国制药企业也有因为交叉污染控制不利而被欧美警告的情况。上面这些案例和事实都说明，制药企业必须高度关注药品厂房设计和工艺设计，并持续加强药品生产过程中的监管，以程度避免交叉污染，来保护患者安全。
参考文献：
1. BABIES DEVELOP 'WEREWOLF SYNDROME' AFTER TAKING DRUGS CONTAMINATED WITH HAIR LOSS MEDICINE
2. 西班牙药品和保健品监管局官网
3. 因清洁验证/交叉污染缺陷，FDA对4药企发出警告信，注册批也需要考虑交叉污染。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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