水稻上种出“黄金救命药”，禾元生物或再掀资本热潮

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来源：药渡

2023-02-14

近日，拟在上交所科创板上市的武汉禾元生物科技股份有限公司（以下简称“禾元生物”），进入了交易所的第一轮问询。这家公司的重磅产品是植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA），这是一种用基因工程技术合成人血清白蛋白的技术。

短缺的“黄金救命药”

人血清白蛋白

人血清白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白的50%～60%，浓度达38~48g/L，是人体血浆中最主要的蛋白质，起到维持机体营养与渗透压的作用，在机体中具有重要的生理功能。人血清白蛋白属于一种单链无糖基化蛋白质，含有585个氨基酸，分子量是66.5 kD。

人血清白蛋白在临床上有重要作用，主要用于：（1）失血创伤、烧伤引起的休克；（2）晚期癌症患者的维持治疗；（3）脑水肿等引起的颅压升高；（4）癌症、肝硬化、肾病等引起的水肿或腹水等；（5）低蛋白血症的防治；（6）血液透析、烧伤等术后辅助治疗等。（7）新冠患者急性呼吸窘迫综合征的治疗。作为临床急救的一种特殊药品，人血清白蛋白又被称为“黄金救命药”。

在我国，人血清白蛋白用量巨大。根据弗若斯特沙利文数据，2021年中国人血清白蛋白批签发量约为645.2吨。而目前人血清白蛋白的来源均为血浆，但人们捐献血浆的意愿不强，导致血液资源愈发紧张。由于血浆短缺，国内企业人血清白蛋白的生产量只有100吨左右，60%需要依赖进口。因此，人血清白蛋白不仅昂贵，还“一药难求”。

同时，由于人类血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等传染性疾病的潜在风险，且即使经过纯化工艺也难以保证不会将病毒带入产品中，因此寻找血液替代品迫在眉睫。

禾元生物——少有人走的路

禾元生物成立于2006年，由国内遗传学家和水稻生物学家杨代常博士创办。禾元生物专注于植物生物制药技术研发和产品开发，自主开发了水稻胚乳细胞蛋白质表达平台OryzHiExp和蛋白质纯化平台OryzPur。

其中植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）是禾元生物自主研发、全球首创的由植物生物反应器表达生产的人血清白蛋白。简单来说，重组人血清白蛋白通过遗传工程技术，对人血清白蛋白基因进行改造和优化，使其与水稻种子特异启动子组成新的基因，利用农杆菌将新基因转入水稻基因组中，获得转基因水稻植株。随着水稻生长，人血清白蛋白得以表达，保存在米粒中。然后提取白蛋白，经过多次过滤纯化，冻干等，人工合成的重组人血清白蛋白产品就生产出来了。

截至目前，OsrHSA注射液已完成中美双报在肝硬化腹水低白蛋白血症受试者中的II期临床试验。II期研究结果表明：OsrHSA注射液的疗效达到了与阳性对照药人血清白蛋白（pHSA）对比的非劣效研究终点，在受试者中显示出良好的安全性、耐受性和治疗效果。在与CDE就“药物Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议”上，CDE根据对OsrHSA II期临床研究数据的审阅，同意开展III期临床研究并对研究方案设计提出了指导性意见。

根据禾元生物招股书显示，在稻谷中生产人血清蛋白，可以使稻米血清蛋白的产量达到10g/kg，是目前报道的最高产量。而目前市面上人血清白蛋白的价格一般在300-600元/10克，可见，在实现规模化生产后，重组人血清白蛋白的生产成本将会远低于血浆分离人血清白蛋白的生产成本。

目前，禾元生物通过全球领先的水稻胚乳细胞蛋白质表达平台和蛋白质纯化平台，开发的产品涵盖药品、药用辅料及科研试剂等产品。在药品领域，禾元生物有7个药物在研，2个产品处于临床II期，1个产品处于临床I期，4个产品处于临床前。其也在积极与外部医美头部机构合作，丰富产品应用场景。

另外禾元生物的管线中还布局了多款植物源产品，其中重组人乳铁蛋白溶菌酶口服液HY1002，植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003两款产品也已进入临床。

禾元生物通过在水稻种子中特异性表达各种重组蛋白质和小分子多肽，并将其定向储存在蛋白体中，最终获得高表达的重组蛋白，这是全球企业都少走的路。那么禾元生物成功的概率有多高？

禾元生物能成功吗？

事实上，从植物中合成蛋白并不是一项新技术。1983年，含有抗生素药类抗体的烟草在美国成功培植。人血清白蛋白基因进入的第一种植物也是烟草，由于表达效率太低，无疾而终。随后又在马铃薯等植物中进行表达，仍以失败告终。

除了植物外，业内学者还尝试在细菌、酵母、动物细胞中生产重组人血清白蛋白，但都没有成功。2008年，日本田边三菱制药株式会社研发的通过毕赤酵母表达体系生产的重组人血清白蛋白药物Medway注射剂获批上市，但是由于临床试验数据涉嫌造假，该产品于2009年撤市。

目前，全球布局重组人血清白蛋白的企业都较少。国内只有华北制药的辅料级重组人血清白蛋白获临床批件，上海安睿特生物的注射用重组人血清白蛋白进入II期临床阶段，深圳普罗吉的重组人血清白蛋白注射液进入临床I期。

由于表达效率、纯化工艺、规模化等问题，迄今尚未有植物源的重组血清白蛋白成功获批上市。禾元生物的OsrHSA虽然已完成II期临床，但到获批上市仍存在较多不确定性，进入产业化阶段至少还需要3-5年甚至更长时间。另外上市后的接受度也将是一大挑战，正如禾元生物招股书指出的，由于医生用药习惯以及患者认知等原因，植物源重组人血清白蛋白存在可能无法获得医生和患者认可，导致商业化销售不及预期的风险。

水稻作为一种模式植物，其各项机理均被研究的很透彻，加上背景值低，杂蛋白少，纯化工艺简单，适合作为重组蛋白的宿主植物。另外蛋白在大米中定向表达，其种子储存方便，蛋白结构稳定。与当下的药物相比，植物分子药物有着不少好处，比如可规模化生产、成本低、安全性更好等。因此，植物分子医药技术产业化行业潜力可观。禾元生物值得期待。

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