生物膜仿生纳米制剂的研究进展（上）

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来源：CPHI制药在线

2023-11-07

近年来，随着生物医学的发展，基于仿生技术的细胞膜介导的纳米药物递送系统，因其有机整合了天然生物膜的低免疫原性、肿瘤靶向性和智能纳米载体设计的可调控性、多功能性，成为纳米技术在肿瘤靶向治疗的一种有前景的递送策略。

生物膜仿生纳米制剂的研究进展

近年来，随着生物医学的发展，基于仿生技术的细胞膜介导的纳米药物递送系统，因其有机整合了天然生物膜的低免疫原性、肿瘤靶向性和智能纳米载体设计的可调控性、多功能性，成为纳米技术在肿瘤靶向治疗的一种有前景的递送策略。常见的生物膜仿生纳米制剂主要有肿瘤细胞膜、红细胞膜、血小板膜、白细胞膜、干细胞膜、细胞外囊泡（外泌体、微囊泡及凋亡小体）、内质网膜以及复合生物膜等。

1、肿瘤细胞膜仿生递药系统

肿瘤细胞具有极强的增殖能力，体外培养即可大量获得，为相关研究奠定了物质基础。肿瘤细胞膜因其自身免疫逃逸的性质，能够延长纳米粒在血液中的循环时间，从而可提高药物治疗肿瘤的选择性积累。同时，肿瘤细胞膜上存在 N-钙黏素、TF-抗原等自身靶向识别分子，可使肿瘤细胞膜仿生递药系统获得良好的同源靶向性，实现对肿瘤的精准治疗。目前，各种肿瘤细胞膜纳米载体的研发和应用已成为当前诊断和治疗肿瘤的研究热点。

研究发现，基于转移性癌细胞的同型聚集，将4T1 转移性乳腺癌细胞膜涂覆在载有紫杉醇的高分子聚合物纳米粒上，膜仿生纳米粒特异性的靶向乳腺癌细胞，在原发性肿瘤和转移性肺组织中的紫杉醇含量是未涂覆癌细胞膜的纳米粒的15倍。使用 4T1 乳腺癌细胞膜作为外壳对金纳米粒进行包被，制备了一种运载阿霉素的金纳米粒，该仿生纳米粒能结合癌细胞的免疫逃逸、同源靶向特性和金纳米粒子的光动力效应，注射给药后能在癌症部位靶向聚集，在近红外光的照射下温度升高，在利用光动力效应杀死癌细胞的同时温度升高促使药物在癌症部位有效释放。这种化学药物靶向疗法与光动力学靶向疗法的协同作用可以更有效的杀死癌细胞来治疗癌症。

2、红细胞膜仿生递药系统

成熟的红细胞内没有细胞核和细胞器，方便提取和纯化细胞膜，为细胞膜仿生纳米粒的首选膜材料。红细胞膜表面的 CD47 跨膜蛋白可与抑制性受体调节蛋白 SIRPα 结合并发出抑制免疫细胞吞噬红细胞的信号，因而机体会误认为表面涂覆红细胞膜的载药纳米粒子是自身成分，进而免受巨噬细胞的吞噬，实现血液长循环。近年来，以红细胞膜涂覆在纳米粒子上制备的细胞膜仿生纳米递药系统已有大量研究。

研究表明，红细胞膜仿生纳米粒在增强血液循环方面明显优于 PEG 修饰纳米粒，PEG 修饰纳米粒子重复给药后容易诱导免疫应答反应产生抗 PEG IgM和IgG 抗体，导致其血液清除加速循环时间越来越短。与之相比，红细胞膜仿生纳米粒在多次注射后不会导致IgM 或 IgG抗体的增加，因此红细胞膜仿生纳米粒在多次注射后其长循环时间是一致的。肿瘤靶向肽修饰的红细胞膜仿生纳米系统具有较高的载药量，在体内表现为良好的靶向性，生物相容性，同时可延长保留时间。与非靶向药物制剂相比，此类纳米颗粒具有红细胞和肽的特性，具有显著的疗效，同时明显降低毒性。

除了化学治疗外，基于红细胞膜的药物递送系统已迅速扩展到其他肿瘤治疗方法，包括光动力疗法( PDT) 、光热疗法( PTT) 和免疫疗法。利用红细胞独特的天然携氧能力，红细胞膜可以改善光动力治疗中缺氧的问题。研究发现，由红细胞膜和光敏剂( PS) 组成的红细胞膜微型电动机可以有效靶向肿瘤组织，同时提供大量的氧气。另一种有效的设计是通过将红细胞膜包被在二氧化锰纳米颗粒上形成氧气前体，以产生氧气并缓解肿瘤缺氧。红细胞膜包被增加了阿霉素的负载能力，同时由于产生的氧气破坏红细胞膜而加速了阿霉素的释放。通过结合普鲁士蓝，可以实现PTT和化学疗法的联合治疗。

3、血小板膜仿生递药系统

研究表明，血小板在癌变中起着至关重要的作用。在肿瘤进展过程中发生的炎症会使血小板回到肿瘤部位，刺激肿瘤血管生成。此外，血小板维持肿瘤细胞外渗和循环肿瘤细胞在血液中的存活，血小板与循环血液中肿瘤细胞的相互识别和相互作用与肿瘤转移关系密切。循环血液中肿瘤细胞CD44 过表达，血小板上 p-选择素可以与 CD44 受体结合，使血小板聚集于循环血液中的肿瘤细胞，有助于其在血液中的生存并转移至新的组织从而有利于转移扩散。

基于血小板与肿瘤细胞之间的相互作用，有学者利用 RGD 肽修饰的血小板囊泡对载有阿霉素的纳米粒子进行包裹，合成了血小板伪装纳米载药囊泡，实现了对肿瘤细胞和肿瘤血管的双重靶向，有效抑制了耐药肿瘤的生长。血小板膜包被的纳米粒还可用于肿瘤成像，研究报道了一种血小板膜包被的磁性纳米粒用于增强癌症成像和治疗，将从小鼠血液中收集的血小板膜涂覆在 Fe3O4 磁性纳米粒上，结果显示，该治疗诊断系统可用于增强肿瘤磁共振成像和光动力学疗法，对于癌症的个性化诊断和治疗具有潜在应用价值。

血小板膜仿生纳米载体具有生物相容性好、免疫原性低和靶向性强等优点，但其平均寿命短以及原材料的获取和来源的问题，严重限制了其走向规模化和临床化的进程。通过将红细胞膜与血小板膜融合来制备复合膜纳米载体，同时结合了两种细胞的生物学功能：具有血小板的肿瘤靶向性和红细胞的长半衰期，为复合细胞膜仿生纳米粒子的发展提供了新思路。

4、白细胞膜仿生递药系统

白细胞在血液中天然存在，其数量可因每日不同时间、机体的功能状态而在一定范围内变化。白细胞具有较强的移动能力，可从血管内迁移到血管外，也可从血管外组织迁移到血管内。因此，白细胞也广泛存在于血管、淋巴管以外的机体组织中。白细胞主要功能是为机体起到防御的作用，可识别体外来源的细菌、病毒等，主要包括巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞。各种白细胞对异常细胞和组织均有免疫应答响应，因此白细胞膜仿生递药系统用于靶向递送药物的研究也逐渐成为热点。

研究证实，包被巨噬细胞膜的纳米粒可以显示出与包被红细胞膜的纳米粒类似的血液长循环时间，巨噬细胞膜仿生纳米粒子可以通过保留在膜上的功能蛋白对肿瘤细胞具有跨越血管屏障和分子识别的能力。通过纳米粒子和细胞膜之间的静电和疏水相互作用将巨噬细胞膜涂覆到二氧化硅纳米粒表面，研究发现纳米粒表面的膜功能蛋白可有效防止巨噬细胞或静脉内皮细胞对纳米粒的摄取，并与肿瘤炎症的内皮细胞结合从而靶向的运输药物，与未包被巨噬细胞膜的纳米载体相比，巨噬细胞膜包被的纳米载体具有突出的肿瘤靶向性和归巢效应。

有学者将中性粒细胞膜涂覆在卡非佐米的纳米粒表面，用于癌症转移的预防和治疗。研究表明，中性粒细胞膜仿生的载药纳米粒子可以对血液中的循环肿瘤细胞进行精准定位、靶向给药，促进循环肿瘤细胞的凋亡，减少血行传播的机会，阻止早期肿瘤结节的形成。

免疫细胞膜仿生技术有很好的应用前景，但仍有一定的局限性。由于免疫细胞的炎症趋化性特性，该递药系统有可能在非癌症炎性部位聚集产生错靶效应，另外，免疫细胞趋化性和外渗过程非常复杂，而免疫细胞膜仿生的载药纳米粒子不是活细胞，几乎不可能维持免疫细胞的所有复杂功能。

参考资料

[1]张强,罗曦,包永睿等.生物膜仿生纳米制剂研究进展[J/OL].中国药科大学学报:1-15[2023-11-01].

[2]黄领领，吴宏辉，许东航等.细胞膜仿生纳米技术在肿瘤靶向递药系统中的研究进展[J].药学学报，2022，57(01):85-97+276.

[3]石雯，胡芳芳，尹铁英，王亚洲.细胞膜仿生修饰纳米粒肿瘤治疗的研究进展[J].生物化学与生物物理进展，2022，(第3期).

[4]贾洪鑫，张岩.细胞膜仿生纳米递药系统在肿瘤治疗中的研究进展[J].中国科技期刊数据库(医药)，2021，(第3期).

作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。