2023年见证了CDER批准的55款新分子实体新药和新生物制剂，以及众多里程碑事件。

       例如第一款非共价BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂Jaypirca(pirtobrutinib)、第一款弗里德赖希共济失调药物Skyclarys(Omaveloxolone)、第一款CGRP受体拮抗剂鼻喷雾剂偏头痛药物Zavzpret(Zavegepant)、第一款雷特综合征药物Daybue(Trofinetide)、第一个针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)遗传原因的疗法Qalsody(Tofersen)、第一款治疗产后抑郁症口服药Zurzuvae(Zuranolone)、第一个进行性骨化性纤维发育不良的药物Sohonos(Palovarotene)、首 个儿童和成人 Chaple 病疗法Veopoz(pozelimab-bbfg)、第一个治疗贫血骨髓纤维化的药物Ojjaara(Momelotinib)、第一个硬纤维瘤药物Ogsiveo(nirogacestat)以及首 款遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病疗法Wainua (Eplontersen)。

       1992年开始的《处方药使用者付费法案》(The Prescription Drug User Fee Act ~ PDUFA)，被业界称之为“美国现代新药审评的基石”，开创了新药审评审批的新纪元，且直至今日，仍在更新使用当中。在医药领域这个“苟日新，日日新，又日新”的环境中，创新和突破是永恒的主题。2024年第一季度就将见证诸多关键临床结果。

       01

       VX-548：手术后急性疼痛镇痛药

       2023年 12 月，Vertex Pharmaceuticals 公布了一项中期临床试验的结果，非阿 片类药物VX-548（图1）针对患有疼痛的糖尿病周围神经病变 (DPN) 患者的剂量范围研究达到了主要终点，而且没有阿 片类药物的成瘾潜力。2024年第一季度，Vertex将公布VX-548 在手术后急性疼痛患者中的 3 期研究结果。

       图1. VX-548化学结构

       VX-548 是一种小分子，可以阻断 NaV 1.8 钠通道，这种钠通道只存在于痛觉神经元上，几乎在其他地方找不到。由于 NaV 1.8 不存在于大脑中，因此该药物不具有阿 片类药物的成瘾潜力。

       VX-548 是 Vertex 研究管线中最重要、也是最受关注的候选药物。疼痛是一种既严重又常见的适应症。据美国疾病控制与预防中心称，慢性疼痛是全球残疾的主要原因，到 2021 年，五分之一的美国成年人将受到慢性疼痛的影响。分析师认为，VX-548 如果被批准用于急性和慢性疼痛，可能会成为未来的重磅炸 弹，为Vertex带来数十亿美元的收入。

       02

       Vutrisiran：罕见性心脏病变ATTR-CM药物

       Alnylam Pharmaceuticals 的ATTR-CM（Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy，转甲状腺素淀粉样心肌病）药物vutrisiran的3期读数也将在2024年第一季度完成。

       ATTR-CM是一种罕见的心脏病变，它属于淀粉样蛋白沉积病的一种。这类疾病的特点是转甲状腺素蛋白（TTR）在组织中的异常折叠并沉积，形成淀粉样物质，导致心肌受损，并最终导致心力衰竭。

       vutrisiran属于RNA 干扰药物，目前正处于III期研究HELIOS-B，其研究结果即将公布。分析师估算，2023年ATTR-CM的市场规模大概在16.9亿美元左右，且将以复合年增长率31.1%速度发展到2030年。

       Vutrisiran已于 2022 年 6 月在美国批准用于成人遗传性转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN，Hereditary Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy)，其商品名为Amvuttra (图2)。

       图2. Amvutta (Vutrisiran)

       （图源：Clinical Trials Arena）

       03

       Nuplazid：精神分裂症药物

       Nuplazid （Pimavanserin，图3）是Acadia Pharmaceuticals研发的一种治疗帕金森病精神病（Parkinson's Disease Psychosis）的抗精神病小分子药物。目前正在一项III期研究ADVANCE-2中，针对精神分裂症的负性症状，社交和情感退缩。社交和情感退缩是精神分裂症负性症状的一部分，通常表现为患者对社交活动的减少，情感反应的降低，以及对周围环境的冷漠。具体的负性症状还包括言语贫乏、动机减退、注意力不集中等。这些症状与正性症状（例如幻觉、妄想）形成对比，但在患者中的表现因人而异。

       图3. Pimavanserin化学结构

       Nuplazid是一种非典型抗精神病药，已于2016年被FDA批准用于治疗帕金森病精神病，并且还正在研究用于治疗阿尔茨海默病精神病、精神分裂症、激越和重度抑郁症。与其他抗精神病药不同，Nuplazid不是多巴胺受体拮抗剂。Nuplazid对于精神分裂症的负性症状的开发，将对这一存在巨大未满足的领域产生重要影响。

       04

       Caplyta：重度抑郁症药物

       Intra-Cellular Therapies 针对重度抑郁症的附加治疗的药物Caplyta（Lumateperone，图4）处于III期研究，将于2024年第一季度读数。

       图4. Lumateperone化学结构

       Caplyta是丁酰苯类非典型抗精神病药物，此前已被批准作为单一疗法或辅助疗法，用于治疗精神分裂症（2019年）和双相抑郁症（2021年）患者。由 Intra-Cellular Therapies 从BMS购买并开发。

       全世界有近 3 亿人被诊断患有抑郁症。大多数病例正在接受心理治疗，只有在一些严重的病例中才会开抗抑郁药物。重度抑郁症拥有巨大的市场价值，预计2024年的市场规模为226亿美元，到2028年的年复合增长率约为0.92%，并于2028年达到235亿美元的规模。美国为最大市场，2024年规模预计达到63亿美元。中国排在美国之后，是抑郁症第二高发国家，之后是加拿大、日本和德国。

       05

       Tiragolumab：肺癌药物（罗氏）

       罗氏的抗 TIGIT 免疫疗法 tiragolumab针对小细胞肺癌 (NSCLC) 的3期试验SKYSCRAPER-01的第二次中期分析没有能够达到无进展生存期的主要临床终点。这款引人关注的药物的最终命运，将在2024年第一季度总体生存期读数之后揭晓。

       06

       GLP-1药物的标签扩展

       GLP-1药物在2型糖尿病和肥胖症领域已经展现出了令人信服的效力，但GLP-1药物能够继续扩展它们的适应症范围，将取决于一系列关键临床的结果。

       首先是礼来的tirzepatide（图5）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH, Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，此前被称作非酒精性脂肪性肝炎, nonalcoholic steatohepatitis, NASH）以及睡眠呼吸暂停。

       此外，诺和诺德正在开展semaglutide（图5）治疗心力衰竭和外周动脉疾病患者的研究。这些研究的结果将决定这些药物究竟还有多大的拓展空间。

       图5. Semaglutide（上）和tirzepatide（下）化学结构

       除了上述六项关键三期试验读数之外，FDA还在2024年第一季度有多项PDUFA到期（表1）。

       表1. 2024年第一季度FDA审批项目