图片出自：midjourney

       当前，随着发现GLP-1是潜在的重磅减肥药物和抗糖尿病药物，GLP-1类药物的研发已经热火朝天，各种GLP-1类蛋白类似物不断涌现。然而，我们可能忽略了GLP-1受体激动剂的化学结构。GLP-1R的小分子激动剂虽然不是肽类结构，而是化学结构，但它们同样能够调节GLP-1R。过去几十年中，发现了许多具有独特药理特性的非肽类配体，本文将对GLP-1类型的小分子潜力药物进行分析。

图片出自：midjourney

       ▲小分子激动剂打破肽类局限，治疗更轻松

       药物研发中，开发GLP-1R正性结合的非肽类激动剂，即小分子化合物，至少有五个重要意义。首先，小分子化合物可以通过口服给药提高治疗便利性，并改善患者的治疗依从性；其次，具有更好的生物利用度和药代动力学特性的小分子激动剂可以提高治疗效果，并可能降低副作用的发生；此外，小分子化合物的化学结构可通过结构优化实现对治疗效果的精确调节，满足不同患者的需求；而且，相较于肽类激动剂，小分子化合物的制备成本较低，有望降低治疗成本，减轻患者经济负担。

图片出自：midjourney

       ▲第一个与GLP-1R正性结合的非肽类激动剂

       相关研究显示，Boc5被认为是第一个与GLP-1R正性结合的非肽类激动剂，其模拟了GLP-1在体外和体内的广泛生物活性。在探索Boc5的药物化学构效关系的过程中，研究人员发现了第一个在体内具有活性的非肽类激动剂WB4-24。然而，Boc5和WB4-24的溶解性较差且口服生物利用度低，因此其临床应用受到限制。不过，Boc5和WB4-24的结合口袋及其与受体的相互作用模式，以及这两个类似化合物之间的构象差异，为开发下一代具有更好治疗效果的非肽类调节剂提供了有价值的线索。

图片出自：midjourney

       ▲其它的直接激动GLP-1R的小分子化合物介绍

       其它的能激动GLP-1R的小分子药物很多，这里就简单举几个例子。例如，DA-15864能够选择性地刺激人和大鼠的GLP-1R，从而促进胰岛素分泌。正常小鼠体内静脉糖耐量试验显示，DA-15864显著提高了血浆胰岛素峰值水平，可作为一种有前途的口服GLP-1R激动剂，具有治疗糖尿病的潜力。另外，小分子药物TTP273已完成Ⅱ期临床试验，结果显示该分子能在较低浓度下表现出更强的临床疗效。

       TT-OAD2是专利系列中报道的一种类似物，该类化合物包括TTP273，显示出独特的动力学和信号特性，与GLP-1R具有独特的结合模式。该研究表明非肽类GLP-1R激动剂可以通过不模仿肽类激动剂的方式来激活GLP-1R，为非肽类GLP-1R激动剂的研究提供了新理论基础。

图片出自：midjourney

       ▲间接和选择性激动GLP-1R的小分子化合物

       随着技术的进步，高通量筛选技术不仅筛选出了一系列小分子GLP-1R激动剂，还获得了一些对药效学、安全性和适用性进行了优化的选择性GLP-1R激动剂。PF-06882961的半数最大效应浓度为13 nmol·L-1，是一种选择性GLP-1R激动剂。体外研究显示PF-06882961的功效与GLP-1类似，在体内可增强葡萄糖刺激的胰岛素释放，降低猴子对食物的摄入量。Ⅰ期临床研究显示其耐受性良好，安全性与肽类GLP-1R激动剂基本一致，T2DM多剂量研究中的志愿者能从PF-06882961中获益。

       另外，小分子口服激动剂的设计、合成和生物学评价已经显示出潜力。一些实验性药物也显示了对GLP-1R的作用潜力。例如，6-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-6H-吲哚[2,3-b]喹啉（PK2）能与GLP-1R胞外域稳定结合，并诱导GLP-1R内化和环磷酸腺苷（cAMP）水平升高。PK2还能增加大鼠胰岛细胞瘤细胞分泌胰岛素。与肽类GLP-1R激动剂类似，PK2可使左链腺霉素诱导小鼠的β细胞复制，并减弱β细胞凋亡。

图片出自：midjourney

       ▲非GLP-1R激动剂而是变构调节剂，一种全新机制

       这里，GLP-1R变构调节剂是一类药物，通过非竞争性方式增强GLP-1受体（GLP-1R）的激动剂（如GLP-1类似物）的活性，以提高GLP-1及其类似物的治疗效果。这些药物主要分为正向变构调节剂（PAMs）、负向变构调节剂和中性变构调节剂，其中PAMs最常见。PAMs通过微调GLP-1R的结构增强GLP-1及其类似物在受体上的活性，而不增加这些药物的生物利用度。

       近年来，科学家们在GLP-1R小分子调节剂方面取得了进展。PAMs类型的化合物能增大直孔囊，促进GLP-1与GLP-1R的结合，为糖尿病治疗的新药物设计提供了新思路。尽管典型的PAMs如BETP和compound2存在药代动力学性能的限制，但一些新的化合物显示出潜在的治疗效果，如低相对分子质量化合物VU04533P9能增强GLP-1与GLP-1R的结合力，并协同GLP-1刺激胰岛素分泌。此外，植物提取物中的成分如槲皮素样黄酮和胡芦巴种子提取物N55也呈现出GLP-1R调节作用，为新型糖尿病治疗药物的开发提供了新思路。

       ▲小结

       总的来说，GLP-1R小分子调节剂的研究为治疗糖尿病和新型口服减肥药的研发提供了新的希望。随着科学技术的进步，我们有望看到更多新型药物的涌现。目前来看，虽然小分子结构的GLP-1受体激动剂具有很大潜力，但它们的生物活性和药代动力学特性明显缺乏达到与肽类GLP-1R激动剂相似的疗效所需，仍旧还有很大的改进空间。

       参考文献

       1. Ma H, Huang W, Wang X, et al. Structural insights into the activation of GLP-1R by a small molecule agonist. 2020; 30(12): 1140-2.

       2. Douros JD, Mokrosinski J, Finan BJJoE. The GLP-1R as a model for understanding and exploiting biased agonism in next generation medicines. 2024; 1(aop).

       3. Mariam Z, Niazi SKJE, Diabetes, Metabolism. Glucagon‐like peptide agonists: A prospective review. 2024; 7(1): e462.