慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是指异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征（包括经典型 cGVHD 和重叠综合征）。cGVHD发生机制复杂，临床表现多样，个体差异大，病程迁延持久，其主要病理生理过程是免疫炎症反应，常见和特征性的病理改变是纤维化。

       cGVHD是造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一，发生率约为30%-70%。而且，cGVHD是导致非复发死亡率(NRM)最常见的原因（37.8%）。

       cGVHD治疗现状

       目前，cGVHD的一线治疗是糖皮质激素联合或不联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素、他克莫司、西罗莫司），但其-线治疗有效率仅为50%，超一半患者需要在2年内接受二线治疗。而且长期大剂量使用容易导致不良反应。

       cGVHD二线治疗目前还无标准的优选治疗方案，但临床上有多个药物可供选择，如甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、利妥昔单抗、伊马替尼、间充质干细胞、小剂量白介素-2（IL-2）、吗替麦考酚酯等，不过具体选择哪个药物药根据患者的病情进行个体化选择。

       其中芦可替尼是一款口服JAK1/2抑制剂，2021年9月被FDA批准用于治疗曾接受过一种或两种全身性治疗的成人和12岁cGVHD患者。新英格兰医学杂志（NEJM）上发表的芦可替尼治疗cGVHD的3期临床试验REACH3结果显示：与当前最 佳疗法相比，芦可替尼可显著提高青少年和成人cGVHD患者的客观缓解率（ORR）、无失败生存率（FFS）和症状缓解率（SR）。此外，芦可替尼还于2023年4月在国内被批准用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者。

       伊布替尼是FDA批准的首 个cGVHD治疗药物，它一款口服BTK抑制剂抑制剂，2017年8月被FDA批准用于治疗经过一次或多次治疗失败的cGvHD成年患者，2022年8月又被FDA批准用于治疗1岁及以上、曾接受过一次或多次治疗失败的cGVHD患儿。已公布的伊布替尼治疗cGVHD的单臂临床试验数据显示：67% cGVHD患者症状得到改善，48％患者实现5个月或更久的持续症状改善。

       不过芦可替尼和伊布替尼这两款药物主要作用于cGVHD的炎症阶段，没有直接的抗纤维化作用机制。而且，这两款药物也存在明显副作用，其中芦可替尼治疗后发生≥3级不良事件的比例高达57%，而且有5.5%患者发生任意级别的CMV感染或再激活。伊布替尼治疗后发生≥3级感染发生率高达47.4%，其中最常见的有肺炎（21.1%）和蜂窝织炎（15.8%），且还有10.5%的患者发生≥3级血小板减少。

       cGVHD三线治疗有限，据不完全统计仅有芦可替尼、伊布替尼和贝舒地尔。而且，尤其对于糖皮质激素耐药（SR）cGVHD的三线治疗，临床上存在明显未满足的医疗需求。其中，Kadmon Holdings/赛诺菲的Rezurock（belumosudil，贝舒地尔）于2021年7月被FDA批准用于治疗先前接受过至少2种系统疗法治疗失败的cGVHD儿科（年龄≥12岁）和成人患者。

       贝舒地尔是一款rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂。而ROCK2介导的信号通路在调节炎症和纤维化反应中具有重要作用。该药通过减轻STAT3的磷酸化，加强STAT5的磷酸化，从而下调过度活化的T辅助细胞（Th17），并增强调节性T细胞（Treg）功能，进而重建免疫平衡。目前，该药已于2023年8月在国内被批准用于治疗cGVHD。

       cGVHD在研药物进展

       随着对cGVHD研究的深入，以及新药的研发，目前全球还有多款新药被开发用于治疗cGVHD，详见下表。值得一提的是，cGVHD治疗领域出现了新靶点药物，Axatilimab是一种靶向集落刺激因子-1受体（CSF-1R，被认为是控制单核细胞和巨噬细胞存活和功能的细胞表面蛋白）的单抗。在临床前模型中，抑制CSF-1R信号传导已被证明可减少疾病介导的巨噬细胞及其单核细胞前体的数量，并阻止皮肤和肺cGVHD的发展。目前，该药用于治疗至少经过两线系统治疗失败cGVHD的BLA正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月28日。

       已公布的Axatilimab治疗复发性或难治性活动性GVHD成人和儿童患者的2期临床AGAVE-201数据显示：治疗前6个月内，每2周接受0.3mg/kg治疗组患者的ORR最高，为74%，而且该治疗组中位反应时间为1.7个月，其中60%的患者在12个月时保持反应。此外，在0.3mg/kg剂量组中，55%患者在改良的Lee症状量表评分（次要终点）中至少获得7分的改善。而且，在基线时观察到所有涉及器官的器官特异性反应，在纤维化主导的器官中有显著反应：食管（78%）、关节和筋膜（76%）、肺（47%）和皮肤（27%）。

       安全性方面，试验中最常见出现的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶、血液肌酸磷酸激酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶和丙氨酸氨基转移酶升高。

       和誉医药也自主研发了一款CSF-1R靶向药，即ABSK021。与Axatilimab不同，ABSK021是一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂，被开发用于治疗腱鞘巨细胞瘤、cGVHD和晚期胰腺癌等，其中针对腱鞘巨细胞瘤的临床试验已进入3期阶段，针对cGVHD的临床试验已进入2期阶段。2023年12月，和誉医药与默克就该药达成独家许可协议，首付款金额高达5.03亿元。

       我国药企也积极布局cGVHD领域，其中泰德制药的TDI01是一款高选择性ROCK2抑制剂，被开发用于治疗特发性肺纤维化、尘肺病、cGVHD等疾病，其中治疗中重度cGVHD的临床试验处于1b/2期阶段。

       正大天晴的TQ05105是一个全新具有国家自主知识产权的小分子JAK1/2及ROCK1/2靶向抑制剂，已有临床数据显示：TQ05105对于糖皮质激素相关或依赖性cGVHD治疗有很好的疗效，最 佳缓解率达86%，且对于皮肤黏膜、口腔、肺等器官损伤具有很好的疗效。

       与国际上市JAK2抑制剂相比，TQ05105的总体缓解率、疗效、各脏器功能特别是肺纤维化均显示出很好的结果，这或与其为JAK/ROCK双靶点的作用机制相关。

       恒瑞医药的SHR0302是其自主研发的一款高选择性JAK1抑制剂，2023年其口服溶液在国内获批开展治疗cGVHD的临床试验。此外，该药还被开发用于治疗类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、银屑病关节炎等，其中其片剂治疗成人及12岁以上青少年中重度特应性皮炎的3期临床试验已达到共同主要终点及次要终点；其外用软膏用于治疗轻中度特应性皮炎的临床试验也已进入3期阶段。

       总结

       作为造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一，cGVHD后线治疗还存在很大未满足的市场需求。目前，国内外多家药企积极布局cGVHD后线治疗，其中Axatilimab有望今年出线，成为首 款治疗cGVHD的CSF-1R靶向药。和誉医药、恒瑞医药、正大天晴等国内药企也积极布局cGVHD领域，期待我国药企研发的cGVHD新药可以早日迎来重大突破。