近日，制药巨头诺华宣布与PROTAC龙头企业Arvinas达成一项独家战略合作。诺华将获得Arvinas的雄激素受体（AR）靶向的蛋白降解嵌合体（PROTAC）疗法ARV-766在全球范围内的开发和商业化权利。此外，诺华还收购了Arvinas的另一款处于临床前阶段的AR靶向PROTAC疗法AR-V7。

       根据协议，诺华向Arvinas支付1.5亿美元预付款，以及可能高达10.1亿美元的开发、监管和商业里程碑以及分级特许权使用费。此次合作总额将高达11.6亿美元。

       曾与默沙东、罗氏合作的PROTAC先驱

       Arvinas成立于2013年，其创始人即是PROTAC概念提出者Craig Crews教授。公司致力于通过发现、开发和商业化PROTAC疗法来改善癌症、神经退行性等重大疾病患者的生活。

       目前，Arvinas已建立了PROTAC发现引擎和PROTAC靶向蛋白降解技术平台，并以此开发了多款PROTAC在研药物。

       作为PROTAC技术先驱，全球首 款进入临床试验的PROTAC药物ARV-110就是由Arvinas研发的。ARV-110选择性靶向降解AR，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

       本次合作的ARV-766也是一款靶向降解AR的PROTAC蛋白降解剂，在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，ARV-766的I/II期临床试验中期数据表明，ARV-766可降解野生型和所有临床相关AR配体结合域（LBD）突变，可使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50（PSA水平降低了至少50%），并使50%携带AR L702H突变mCRPC患者达成PSA50。

       Arvinas预计将于今年启动ARV-766治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验，并预定于第二季度与监管单位进行相关讨论。

       Arvinas的另外一款在研产品ARV-471是一款口服靶向雌激素受体蛋白（ER）的PROTAC蛋白降解剂，开发用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。

       ARV-471是Arvinas管线中进展最快的分子，目前处于III期临床试验阶段，预计该III期临床试验将于今年下半年完成。

       凭借领先的管线进展，Arvinas先后与默沙东、罗氏、拜耳、辉瑞等巨头达成合作。

       2015年7月，Arvinas与默沙东在蛋白降解领域达成合作，内容包括跨越多个治疗领域的多种疾病靶点，如果所有研发、监管和商业里程碑付款都顺利完成，Arvinas将有望获得高达4.34亿美元的收入。

       同样在2015年，Arvinas与罗氏旗下的基因泰克达成合作，将利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。

       2019年，Arvinas与拜耳达成协议，将利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技术为心血管、肿瘤和妇科疾病患者开发新的疗法。

       2021年，在前期合作的基础上，辉瑞再次以高达6.5亿美元预付款、14亿美元里程碑付款，以及对Arvinas进行3.5亿美元股权投资的方式获得了Arvinas ARV-471的开发和商业化权益。

       多年来，Arvinas在口服PROTAC产品生物利用率、临床前研究中通过血脑屏障的降解物、人体药代动力学和药效学数据等方面都有突破。

       随着基于PROTAC技术开发的药物逐渐走向临床，这一赛道也迎来了研发热潮。

       PROTAC被视作革命性技术，热度或赶超ADC

       作为一种双功能小分子，PROTAC的一端可以与靶蛋白结合，另一端则可以和E3泛素连接酶结合，这样就能让泛素连接酶与靶蛋白拉近，给靶蛋白打上泛素标签，然后被细胞的蛋白酶体系统降解，从而有望通过消除致病蛋白来根除各类疾病的病因，而非仅仅缓解症状。基于PROTAC分子的这种特性，业界将其视为药物发现和开发的一项革命性技术。

       在海外，除了以合作的方式布局PROTAC的MNC外，还有一些Biotech在深耕PROTAC赛道。

       Kymera Therapeutics是一家处于临床阶段的生物制药公司，其Pegasus平台能够利用人体天然蛋白质循环机制降解致病蛋白质，主要聚焦于不可成药靶点。

       Kymera的KT-474是一款靶向IRAK4的蛋白降解剂，今年1月，Kymera发表了KT-474的最新研究成果，I期临床试验结果初步证实，KT-474在治疗炎症性皮肤疾病方面具有潜力，这一结果标志着蛋白降解领域向非肿瘤疾病的扩展迈出了重要一步。

       目前，KT-474针对中重度特应性皮炎和化脓性汗腺炎的II期研究正在进行中。

       C4 Therapeutics（C4T）聚焦于蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物。C4T的核心技术平台TORPEDO以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，能够进行高效精确的降解剂药物开发。通过TORPEDO平台，C4T已经开发了多款小分子新药，包括靶向BRAF V600X突变的蛋白质降解剂CFT1946和针对EGFR L858R蛋白的降解剂CFT8919等。

       在国内，跟随海外药企的脚步，目前也已有多家专注于PROTAC药物开发的公司，处于第一梯队的有海思科、海创药业等。

       海思科拥有3款在研的处于临床阶段的PROTAC药物：HSK29116（BTK靶点）、HSK40118（EGFR靶点）和HSK38008（AR靶点）。

       海创药业布局了4款针对肿瘤的PROTAC在研药物：HP518（AR 靶点）、HP568（ER 靶点）、HC-X029（AR-sv 靶点）、HC-X035（SHP2 靶点）。

       对于PROTAC来说，尽管在药物开发领域取得了显著进步，但其发展之路仍然面临着诸多挑战。未来随着生物信息学和系统生物学的发展，将会发现更多与疾病相关的蛋白质降解新靶点，与传统小分子抑制剂相比，PROTAC将逐步显示出其差异化。毋庸置疑，PROTAC极大地拓宽了药物开发在靶点选择上的可能性，有潜力成为比ADC还火的赛道。

       主要参考资料：

       1. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction-novartis-including-global-license.

       2. https://www.arvinas.com/stories/breaking-barriers-in-biotech-the-arvinas-founding-story/.

       3. Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6.