邦泰生物工程（深圳）有限公司

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1  酶催化的优点

反应条件温和，立体选择性好

可避免消旋化、异构化以及重排等副反应

酶可循环使用

不用或少用有机溶剂，三废污染少，称为绿色化学

工业用酶大部分来自微生物，少数来自植物和动物，并可通过基因工程和蛋白质工程等现代生物技术大规模生产

2  酶催化合成手**物的反应类型

2.1  水解反应

在酶催化手性合成中应用最为广泛

水解酯、环氧化物等，分离得到光学纯的单一异构体

反应一般在水中进行，水分子参与反应，有时也在水相中加入有机溶剂以增加底物的溶解度

水解反应实例

（1） 阿巴卡韦(Abacavir)

阿巴卡韦是GlaxoSmithKline公司开发的核苷类抗病毒药物

2个手性碳，(1S,4R)-异构体

用于治疗HIV感染

阿巴卡韦的合成

环戊二烯和乙醛酸经Diels-Alder加成后得一对对映体A和B，丁酰化得C和D

脂肪酶Amano PS 催化下，C被水解，产物A溶于水，D 不被水解，油状物，两者可方便分离

中国医药工业杂志，2007，38:1

水解产物A是合成阿巴卡韦的重要中间体

未水解异构体D可以进一步衍生作为合成HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类降血脂药物的重要中间体 

（2） 吗啉噁酮(Linezolid)

Pfizer公司开发的噁唑烷酮类抗菌药物，2000年在美国上市

(R)-正丁酸缩水甘油酯是合成吗啉噁酮的重要原料

吗啉噁酮的合成

脂肪酶催化下，选择性水解(S)-丁酸缩水甘油酯，(R)-型异构体不水解，用有机相/水可分离

经本课题组的工艺改进，该反应已用于工业化生产

（3） (R)-SQ 32926

(R)-SQ 32926是口服有效的抗高血压化合物

结构与临床上广泛使用的1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂相似

该化合物只有R构型发挥药理作用

(R)-SQ 32926的合成

（4）卡多曲

消旋卡多曲是治疗腹泻的药物，1993年上市

(R)-卡多曲可调节胃肠道功能紊乱

(S)-卡多曲则具有抗高血压活性

(S)-卡多曲的合成

2-苄基-1,3-丙二醇的2位碳是潜手性中心

荧光假单胞菌中的脂肪酶可以立体选择性水解一个酯基，生成(S)-异构体

（5） R-氟比洛芬(R-Flubiprofen)

非甾体解热镇痛药，上市药品为消旋体，S型有效

R型没有解热镇痛作用，但可有效抑制肠道肿瘤、前列腺瘤细胞的生长，并可抑制Aβ-42淀粉样蛋白，且没有胃肠道不良反应，目前处于治疗前列腺癌和阿尔茨海默病的Ⅲ期临床研究

R-氟比洛芬的合成

中国医药工业杂志 2007, 38(3):181

（6） 地尔硫卓(Diltiazem)

降压药地尔硫卓的合成

Bioprocess Biosyst Eng 2006,28:341-348

（7） D-0870

三唑类抗真菌活性化合物,曾进入临床II期

(S)-环氧化合物是合成D-0870的重要中间体

D-0870的合成

黑曲霉菌环氧水解酶作用下，消旋体的(S)-型异构体保留，而(R)-型异构体中的环氧被水解成二醇

二醇可转化为(S)-环氧化合物，原料的利用率得以提高

2.2  酰化反应

酰化含有潜手性中心的化合物生成手性酯

立体选择性的酰化消旋体中的一个异构体

实例

（1） 泊沙康唑的合成

泊沙康唑(Posaconazole)

抗真菌药物,口服混悬剂2005年底在欧洲上市

4个手性碳，16个立体异构体，临床用的是四氢呋喃环两个手性碳构型均为R，五碳侧链的两个手性碳构型均为S.多种合成方法，中国医药工业杂志 2006,37:125-133

酶法合成

泊沙康唑的合成

（2） (3R,5S)-氟伐他汀的合成

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)

结构中有两个手性碳原子，药物是两羟基处于顺式的一对对映体

有药理活性的是(3R,5S)型，而其对映体(3S,5R)无药理活性

(3R,5S)-氟伐他汀的合成

（3） 帕罗西汀的合成

抗抑郁药物，选择性5-HT再摄取抑制剂

(-)-trans-(3S,4R)-异构体

帕罗西汀的合成

（4） Ionafarnib的合成

Ionafarnib

Schering-Plough公司研制的法呢基蛋白转移酶抑制剂

II期抗肿瘤临床

R型

Ionafarnib的合成