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2.3 还原反应
将羰基化合物立体选择性还原成特定构型的醇
还原剂一般是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)
工业上的酶催化还原一般是以微生物的整细胞直接用于反应体系, NADPH可通过微生物的葡萄糖代谢而循环再生使用
还原反应实例
HMGCoA还原酶抑制剂他汀类降血脂药(1) 他汀类侧链的合成
利用Lactobacillus brevis中的脱氢酶(ADH)立体选择性还原6-氯-3,5-二氧代己酸酯的5位羰基,99.5% ee,收率72%
异丙醇作为氢的供体
Lactobacillus kefir有两个脱氢酶(ADH),可将3位和5位羰基同时立体选择性地还原成3R,5S-二羟基,收率85%,ee 95%
相反构型的合成
利用Baker酵母菌可以立体选择性还原5位羰基生成相反构型(5R)的还原产物
(2) 左羟丙哌嗪的合成
羟丙哌嗪作为镇咳药已使用多年
研究表明(S)-(-)-异构体左羟丙哌嗪不仅保持镇咳活性,且对中枢神经系统的副作用小
(3) Talampanel的合成
Talampanel
Eli Lilly公司研制的5H-2,3-苯并二氮卓类化合物,用于震颤麻痹、惊厥和焦虑症的治疗
目前处于II期临床
Talampanel的合成
(S)-1-(3,4-亚甲二氧苯基)-丙烷-2-醇是合成Talampanel的重要原料
利用Zygosaccharomyces rouxii中的还原酶立体选择型还原羰基,ee值大于99.9%
2.4 氧化反应
酶催化的氧化反应可以选择性氧化双键或某些非活泼的碳氢键,生成特定构型的羟基化合物或环氧化物
实例
(1) 卡托普利(Captopril)的合成
卡托普利(Captopril)
卡托普利是Bristol-Myers Squibb公司开发的抗高血压药物
是血管紧张素转化酶抑制剂,临床应用广泛
卡托普利的合成
铜绿假单胞菌可立体选择性氧化异丁酸成(R)-2-甲基-3羟基丙酸,是合成卡托普利的重要中间体
(2) 可的松(Cortisone)的合成
可的松(Cortisone)
可的松是肾上腺皮质激素类药物
也是合成某些甾体药物的重要原料
可的松的合成
C11位α-位羟基化是关键步骤
用黑根酶(Rhizopus nigricans)中的11α-羟化酶催化16α,17α-环氧黄体酮转化生成11α-羟基化物
该方法在我国已用于工业化生产
(3) 左色满卡林(levcromakalim)的合成
左色满卡林(levcromakalim)
色满卡林是钾通道开启剂,具有降血压和扩张支气管的活性,但对心脏有副作用
2个手性谈碳,药物是一对反式对映体组成的消旋体
Levcromakalim是色满卡林的trans-3S,4R-异构体具有更好的抗高血压活性
levcromakalim的合成
(3S,4S)-环氧化物是合成levcromakalim的重要中间体
微生物Corynebacterium sp. ATCC 43752选择性氧化吡喃环上的双键,生成构型为(3S,4S)-环氧化物,收率60%,光学纯度92%
2.5 还原氨化反应
酶催化的的还原氨化反应是指在氨的参与下将羰基直接转化为胺基,并具有特定的空间构型
实例:奥帕曲拉(Omapatrilat)的合成
奥帕曲拉(Omapatrilat)
奥帕曲拉是Bristol-Myers Squibb公司开发的抗高血压药物
抑制血管紧张素转化酶和中性内肽酶发挥药理作用
4个手性碳,均为S型 奥帕曲拉的合成 Thermoactinomyces intermedius的苯丙氨酸脱氢酶立体选择性还原氨化羰基生成L-氨基酸中间体
需氨和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的介导
Pichia pastoris甲酸脱氢酶使得NADH可以循环利用
该步酶催化反应的收率90%以上,ee值大于99%
3 展望
酶催化的立体选择性反应在新药研究中已得到了广泛的应用,而且已有成功用于工业化生产的实例,如可的松等。相信随着生物技术的进一步发展,将会有更多的酶被用于手**物的合成。
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