1. 从Cullinan改旗易帜看医药行业动态

       又有一家生物技术公司将战略中心从肿瘤学向自免疫疾病领域转移了，而且还改旗易帜，将公司名称都进行了调整。这就是更名为Cullinan Therapeutics Inc.的原Cullinan Oncology Inc.。

       更名后的Cullinan Therapeutics Inc. 宣布计划进军自身免疫性疾病领域，并打算继续开发其T细胞接合剂资产 CLN-978 在自身免疫性疾病中的应用，系统性红斑狼疮（SLE）成为其第一个适应症研究。值得注意的是，在挺近自免疫领域的同时，Cullinan终止了CLN-978的B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 研究的招募，这强烈透露出公司改弦更张的战略意图。Cullinan相信 CLN-978 有潜力成为自身免疫性疾病的首 创新药。他们计划于2024年第三季度提交CLN-978针对SLE的IND申请，并在未来扩展到更广阔的自免疫疾病的开发。CLN-978最近的数据证明了其在15 名自身免疫性疾病患者中的治疗潜力。

       为了支持自免疫研究的进行，Cullinan还宣布进行 2.8 亿美元的私募。

       Cullinan从肿瘤学到自免疫疾病的战略调整只是相似类似部署的一个最新动态。多家生物制药和生物技术公司，包括Crispr Therapeutics, Cabaletta Bio, Nkarta, Caribou Biosciences, Allogene Therapeutics, Gracell (AstraZeneca), Bristol Myers Squibb, Fate Therapeutics, Eliem Therapeutics/Tenet Medicines以及Century Therapeutics/Clade Therapeutics，都做出了从肿瘤学转移到自免疫的调整。

       • CRISPR Therapeutics

       CRISPR早在去年年底就做出了改变公司战略方向的宣布，将CAR T候选药物 CTX112 和 CTX131 用于自免疫疾病的研究。

       CTX112 和 CTX131 最初的研究对象分别是CD19+ 恶性肿瘤和CD70+血液恶性肿瘤，但CRISPR也将他们的研究方向转向了系统性红斑狼疮，并着眼更大的自免疫领域。

       CRISPR Therapeutics 产品组合包括治疗血红蛋白病、肿瘤、再生医学和心脏代谢疾病等一系列疾病的药物。进军自免疫领域显了 CRISPR Therapeutics利用 CAR T 技术以及其免疫肿瘤学治疗自身免疫性疾病的信心。

       • BMS

       百时美施贵宝是目前唯一一家针对两个不同靶点拥有两种获批 CAR T 疗法的公司：Breyanzi，针对 B 细胞恶性肿瘤中的 CD19蛋白；Abecma，针对多发性骨髓瘤中的 BCMA（B 细胞成熟抗原）蛋白。但百时美施贵宝正在将自免疫疾病纳入他们的研究计划，包括 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法用于狼疮和多发性硬化症等免疫介导的炎症性疾病。希望通过CAR T疗法消除致病性免疫记忆，最终重置免疫系统。

       BMS从Exscientia引进的小分子资产PKC theta 抑制剂EXS-4318已经进入临床开发，目前处于自免疫疾病的I期阶段。

       • 阿斯利康

       阿斯利康收购Gracell Biotechnologies Inc.（亘喜生物）的交易同样包含着自免疫疾病细胞疗法开发的内核。

       阿斯利康此次收购Gracell的核心资产是GC012F，这是一种处于临床阶段的BCMA和CD19双靶向CAR T疗法，是多发性骨髓瘤的潜在新疗法，同时针对血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮。

       在积极地将肿瘤学产品应用于自免疫疾病开发的同时，阿斯利康的自免疫领域也收获了成功。他们的补体抑制剂 Ultomiris (ravulizumab-cwvz)的标签扩展最近获得了FDA的批准，允许用于抗 AQP4 抗体呈阳性的成人视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）患者。NMOSD是一种罕见的自身免疫性疾病。

       2. 抗肿瘤细胞疗法与自免疫疾病之间的关联

       生物科技和制药公司从肿瘤学转移到自免疫领域有着各自背后的战略动机，但这种动向至少说明了两个领域在医药产品开发方面的相关性，尤其是那些拥有细胞疗法资产的公司。

       自身免疫性疾病的特征是针对宿主细胞或组织的免疫系统活性异常，导致炎症或器官功能障碍。尽管自身免疫性疾病的根本原因尚不清楚，但遗传倾向和环境因素（即病毒、细菌、药物、污染物、激素和压力）与症状的出现有关。自免疫疾病的标志是未被中枢耐受机制删除的自身反应性 T 细胞和 B 细胞。根据免疫系统功能障碍的潜在驱动因素，自身免疫性疾病大致分为 B 细胞介导的疾病或 T 细胞介导的疾病。据估计，已知的自身免疫性疾病有 100 多种，影响着 4.5% 的世界人口。尽管这些疾病的患病率很高，但大多数自身免疫性疾病的治疗方法并不理想，免疫抑制和类固醇仍然是主要的治疗方法，而且它们通常无法治愈，需要长期使用。

       自身免疫性疾病是由针对自身抗原的免疫反应引起的，而当免疫系统对恶性细胞没有反应时，癌症就会发生。此两者同出而异名？多年来，自身免疫和癌症一直被认为是两个独立的研究领域，没有太多共同点。但随着免疫检查点的发现以及针对PD-1和CTLA-4途径的肿瘤药物的开发成功，肿瘤和自免疫疾病之间的关系就越来越成为人们关注的重点。免疫不耐受导致的自免疫，以及癌症耐受导致的肿瘤，为这两个领域之间的交融创造了潜在的可能，尽管从表面上看这两个领域的治疗可能存在抵牾关系。Tregs（调节性T细胞）、Bregs（调节性B细胞）、M2 巨噬细胞和 MDSC （髓源性抑制细胞）等调节细胞群的减少有可能会导致自身免疫性疾病的发生，其增加则可能与癌症的发生和进展有关。这些参与免疫耐受诱导的效应分子在自身免疫中下调，但在癌症中过度表达。抗癌免疫疗法尝试打破对肿瘤的免疫耐受。另一方面，自免疫疗法则寻求诱导免疫耐受，限制针对自身抗原的病理性免疫反应。由于对癌症的强效耐受性和自身免疫性疾病缺乏自我耐受性是同一个问题的两个方面，因此将肿瘤疗法应用于自免疫疾病就成全了这个"负阴而抱阳"的理念。结合自身免疫性疾病和癌症治疗的研究知识将在这两个领域取得重大进展。

       自免疫疾病与癌症之间存在显著的关联性。自身免疫性疾病通常攻击单个器官或身体的一部分，通常会引起受影响区域的炎症。虽然炎症不是癌症的直接原因，但慢性炎症可能会增加癌症风险。影响胃肠道的自身免疫性疾病（例如炎症性肠病、克罗恩病和结肠炎）会导致消化系统慢性炎症，从而增加患结直肠癌的风险。 慢性炎症可能会损害细胞 DNA，从而导致细胞生长不受控制，这是癌症的标志之一。自身免疫性疾病还可能导致血液、骨髓和淋巴结癌症（例如白血病和淋巴瘤）的风险增加。研究发现，用于治疗类风湿性关节炎的免疫抑制剂环磷酰胺会增加患血液癌、骨髓癌和淋巴结癌的风险，这也是它现在使用频率较低且仅在严重病例中短期使用的原因之一。 其他类风湿性关节炎药物，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，也与淋巴瘤有关。 研究人员发现，晚期类风湿性关节炎会使人们患淋巴瘤的风险更高。有趣的是，一些自身免疫性疾病与较低的乳腺癌相关联，包括狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血。牛皮癣的情况正好相反，牛皮癣与乳腺癌风险增加有关。正是肿瘤与自免疫之间之中错综复杂的关联，为人们通过抗肿瘤药物攻克自免疫疾病提供了可能。

       按照癌症发展阶段来细分，癌症在其生长过程中从促炎性"低 Treg"疾病进展为抗炎性"高 Treg"疾病。 这种变化不仅在肿瘤微环境 (TME) 中观察到，而且在体循环中也观察到。因此自免疫疾病和晚期癌症可以被认为是免疫学上的对立面，而和早期癌症是由类似的抗炎环境引发和促进的。这为统一自免疫疾病和癌症疗法创造了条件。更为重要的是，使用某些原本针对肿瘤的细胞疗法治疗自免疫疾病，靶向的是CD19+ B细胞，而这些细胞不仅是某些肿瘤的元凶，也是狼疮等炎症性疾病的诱因，因此具备了将靶向CD19+ B细胞的肿瘤学细胞疗法重新瞄准系统性狼疮的条件。德国巴伐利亚癌症研究所 Fabian Mueller 领导的研究项目在15名狼疮和其它两种自免疫疾病的患者身上得到了良好的结果。他们利用针对血癌的CAR T 疗法医治了15名自免疫疾病患者，所有患者都保持完全缓解。其中一名接受CAR T治疗的狼疮患者起初病情非常严重，预计寿命不超过一个月，但在接受这项研究之后，可以每周跑步五天。

       3. 他山之石，可以攻玉：自免疫细胞疗法开发现状

       目前有超过 30 家公司宣布他们正在开发工程细胞疗法来治疗自免疫疾病，而且正如前文介绍的那样，许多公司已将各自的临床阶段肿瘤学资产重新用于自身免疫领域。根据全球性投资银行和资产管理公司William Blair的估计，有超过 70 个针对自免疫的细胞治疗项目正在开发中，其中靶向CD19和BCMA的开发占据了主导。

       从适应症的角度看，最常见的是系统性红斑狼疮 (SLE)，其次是多发性硬化症和类风湿性关节炎。随着初步临床概念验证的建立，开发商们将迅速扩展其产品线到其他自免疫适应症。

       CAR T 细胞疗法已经彻底地对某些血癌的疗法产生了革命性的影响，行业如今在考虑它们是否同样可以为自免疫疾病的疗法开发带来巨大推动。在肿瘤学应用中，抗 CD19 CAR T 疗法已证明能够诱导循环 B 细胞和组织驻留 B 细胞的深度和完全耗竭。CAR T 疗法清除 B 细胞的能力为其"达则兼济天下"地进入自免疫领域提供了可能性。通过将工程化 T 细胞靶向各种自身免疫性疾病背后失控的 B 细胞，药物开发商希望为长期免疫系统重置奠定基础。BMS的风湿病学家Plenge提出了"三步走"的策略：第一步，求诸于目前可用的小分子和抗体自免疫药物，控制自免疫疾病的炎症发展。第二步：以 CAR T 为代表疗法清除导致炎症的致病性免疫细胞，实现重置免疫系统的目标；第三步：使用药物促进体内平衡和修复持久损伤，帮助受损的器官和组织恢复到之前的健康状态。

       自免疫领域存在巨大的未满足需求的问题。从狼疮到硬皮病、血管炎、肌炎、重症肌无力、多发性硬化症、其他神经系统疾病和皮肤病。在这些疾病中，往往有一些患者的巨大需求未得到满足，而现有疗法无法实现有效的治疗。这种现状构成了人们对细胞疗法治疗自免疫疾病的强烈兴趣，尤其是 B 细胞耗竭疗法。

       4. 抗肿瘤细胞疗法应用于自免疫疾病的风险与挑战

       CAR T 疗法和其他先进治疗方式从肿瘤学领域的使用转移到自身免疫性疾病临床试验的早期阶段，需要考虑一些重要的挑战。 例如，在患有自身免疫性疾病的患者中使用这些疗法可能会存在新的安全风险，而且这些疾病的罕见性可能会使临床试验的招募工作变得困难。

       自免疫疾病的特性也为临床试验的招募工作和试验设计带来很大的挑战。例如系统性红斑狼疮是一种很大程度上异质性的疾病，患者会出现各种严重的皮肤和关节的症状。为 SLE 研究选择正确的入组资格标准和研究终点比较困难。又如狼疮性肾炎（LN）是一种更严重的涉及肾脏的疾病，招募患有活动性疾病的患者对于临床研究也是一项挑战。

       风险考虑也是开发自免疫疾病细胞疗法必须面对的挑战。使用抗肿瘤的细胞疗法针对自免疫疾病，可能存在着相当的潜在风险，需要研究人员认真评估与发现。

       除此之外，细胞疗法针对自免疫疾病的开发在经济上也具有挑战性。细胞疗法等先进疗法价格通常极其昂贵。尽管治疗这些慢性疾病现有疗法的成本也很高，但细胞疗法真正能够广泛地用于自免疫疾病患者，还需要等到其成本的大幅下降。需要权衡前期风险与长期利益。

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