2021年4月6日，礼来与Incyte共同宣布，美国FDA已延长了其JAK抑制剂巴瑞替尼（Olumiant®）用于中重度特应性皮炎的一项新适应证上市申请（sNDA）的审查期。这是继吉利德filgotinib（Jyseleca®）、艾伯维upadacitinib（Rinvoq®）的sNDA遭延期后，又一款JAK抑制剂遇障碍，一起来看下其中原因。

       Jyseleca：中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）适应证申请遭拒

       2020年8月，吉利德宣布，FDA针对filgotinib（Jyseleca®，200mg和100mg片剂）的新药申请发布了一封完整回应函（CRL），要求提供来自MANTA和MANTA-RAy研究的数据。这2项研究目前已完成患者招募，旨在评估Jyseleca是否对精子参数有影响，顶线结果预计在今年上半年公布。此外，FDA也表达了对200mg剂量Jyseleca的总体益处/风险状况的担忧。受此打击，吉利德已宣布暂停Jyseleca在银屑病关节炎的III期临床研究、强直性脊柱炎、葡萄膜炎的II期临床研究。

       Jyseleca是一种口服选择性JAK抑制剂，用于治疗中度至重度RA成人患者。Jyseleca NDA基于全球III期FINCH临床项目的52周数据。该项目在3452例中度至重度活动性RA患者中评估了Jyseleca的疗效和安全性。这些研究中，Jyseleca达到了主要终点，并在广泛的RA患者群体中显示了持久的疗效和长期安全性，包括先前对甲氨蝶呤（MTX）应答不足的患者、对一种或多种生物制剂不耐受的患者、先前未接受过MTX治疗（MTX初治）的患者。在不同亚组的RA患者中，每日口服一次Jyseleca治疗可改善临床体征和症状、实现低疾病活动度和治疗缓解、抑制结构损伤。

       Rinvoq：银屑病和特应性皮炎适应证均遭延迟审评

       Rinvoq是由艾伯维研发的一天一次、选择性、可逆性JAK抑制剂，用于多种免疫介导的炎症疾病，该药物对JAK1和JAK2、JAK3和TYK2有更强的抑制作用。

       2021年3月17日，FDA延长了Rinvoq治疗成人活动性银屑病关节炎（PsA）患者补充新药申请的审查期，更新后的处方药使用者费法案（PDUFA）行动日期已延长三个月，至2021年第二季度末。截至3月17日下午，艾伯维公司股价下跌逾6%，至104.18美元。

       该药物去年在治疗成人银屑病关节炎大规模III期临床研究中获得成功，该研究在对一种或多种非生物类疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的活动性银屑病关节炎成人患者中开展。

       这是一项多中心、随机、双盲、平行组、阳性 药物和安慰剂对照III期研究，在1705例对至少一种非生物类DMARD应答不足的成人PsA患者中开展，评估了2种剂量Rinvoq（15mg和30mg，每日一次）相对于安慰剂和阿达木单抗（adalimumab）的疗效和安全性。研究中，患者被随机分配，接受Rinvoq 15mg、Rinvoq 30mg、阿达木单抗（40mg，每隔一周一次[EOW]）、安慰剂。主要终点是2种剂量Rinvoq治疗组与安慰剂组相比在第12周达到ACR20应答的患者比例。次要终点包括：第12周健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评分相对基线的变化、第16周达到PASI75（银屑病面积严重指数改善75%）的患者比例、第24周达到最低疾病活动度（MDA）的患者比例。

       数据显示，该研究达到了主要终点：在第12周，15mg组和30mg组分别有71%、79%的患者达到ACR20应答，安慰剂组为36%（p＜0.0001）。当与阿达木单抗进行对比时，2种剂量Rinvoq在治疗第12周ACR20应答率方面均达到了非劣性，仅30mg剂量显示出优越性。治疗第12周ACR50应答率方面，15mg组、30mg组、安慰剂组分别为38%、52%、13%（名义p＜0.0001）。治疗第12周ACR75应答率方面，15mg组、30mg组、安慰剂组分别为16%、25%、2%（名义p＜0.0001）。

       2019年8月，Rinvoq在美国获得全球首批，用于对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者。Rinvoq还获得了欧洲委员会的批准，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿性 药物(DMARDs) 应答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者,治疗这类成人患者出现的活动性银屑病关节炎和活动性强直性脊柱炎(AS)。

       业界对Rinvoq的商业前景一度非常看好。然而就在4月2日，FDA对Rinvoq的另一项补充新药上市申请（中度至重度特应性皮炎）又采取了延期措施，要求艾伯维更新获益/风险数据。

       Rinvoq本身作为一款JAK抑制剂所存在的安全硬伤极大阻碍了其市场潜力的释放。

       Olumiant：特应性皮炎适应证遭延迟审评

       2021年4月6日，FDA宣布延迟Olumiant用于中重度特应性皮炎的一项sNDA的审查期，PDUFA 日期延长至 2021 年 3 季度初。

       Olumiant同样是一款 JAK 抑制剂，早在 2018 年 6 月获 FDA 批准上市，用于类风湿关节炎。同时，根据说明书信息，FDA 对Olumiant的严重感染、恶性肿瘤及血栓形成的潜在安全性隐患发布了黑框警告。

       特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因受环境因素和遗传因素共同影响，由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性免疫疾病。

       Olumiant是一种每日口服一次的选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，其主要活性 药物成分为baricitinib，是全球第一个被批准治疗特应性皮炎（AD）的JAK抑制剂。

       值得一提的是，Olumiant作为一款极具潜力的创新药物，自面世以来就在不断创造惊喜，不仅获批用于治疗炎症性皮炎，还可用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，如类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病肾病、系统性红斑狼疮等。

       此次sNDA的延迟，目的是为了有时间审查礼来为回应FDA最近的信息请求而提交的额外数据分析。

       在众多靶向疗法的开发中，JAK是最热门的靶点之一。JAK抑制剂在国内外仍如火如荼的研发，拥有极大潜力及市场。但JAK抑制剂发展仍面临挑战，在安全性和耐受性方面的问题亟需解决，若高选择性抑制剂成功开发，将有望减少潜在风险，催生更多新一代疗法。

       参考来源：

       1. Gilead Receives Complete Response Letter for Filgotinib for the Treatment of Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis；

       2. AbbVie Announces Extension of Review for Supplemental New Drug Application of Upadacitinib for the Treatment of Adults with Active Psoriatic Arthritis；

       3. RINVOQ (upadacitinib) Meets Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 Study in Psoriatic Arthritis；

       4. FDA extends review period for Rinvoq sNDA；

       5. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-incyte-communicate-review-extension-supplemental-new；

       6.https://endpts.com/another-day-another-delay-fda-pushes-back-a-second-review-for-abbvies-rinvoq-this-time-in-atopic-dermatitis/.