过去几十年里，基因编辑技术出现最多的场景通常都在科幻电影中，是蜘蛛侠、美国队长、猩球崛起等好莱坞电影中最惯用的背景设定，漫威更是以“穷人靠变异，富人靠科技”奠定了其超级英雄电影在全球观众心中的印象。

       但其实，抛弃英雄们稀奇古怪的变异原因，现实生活中变异与科技往往就是紧密相关的两者，而受限于人类目前对基因了解不足，基因编辑对于医药产业而言，往往更像是一把双刃剑。不过，随着近年来全球生物医药水平技术的成长，越来越多想象中的电影场景逐渐成为了现实，也越来越让人憧憬基因疗法的未来市场。

       据FDA报告中曾言，到2025年，其每年将针对基因与细胞疗法新批10-20款新药，充满了对基因治疗的肯定与期望，而最终的事实似乎也的确在逐渐完成FDA当初的预测，不仅2020年以来基因疗法获批数量直线上涨，2023年FDA更是直接批准了7款细胞与基因治疗的新药，相对去年提升了40%，相对十年前提升了100%。

       数据来源：公开数据整理

       当然，也正是如此，基因治疗领域为全球病患带来更多痊愈可能性的同时，2023年成为了基因治疗领域的突破之年。期间不止有曾经的诺贝尔将技术，全球首 个CRISPR-Cas9基因编辑疗法Casgevy的面世，更有首 个异体干细胞疗法Omisirge与首 个同种异体胰岛细胞疗法Lantidra，将人类对基因治疗的认识与应用抬上了新的高度。

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       不过，严格意义上如果将基因治疗与细胞疗法区分开，CGT的官方分类可分为基因治疗、细胞治疗与RNA治疗三类（如下图）。简单来理解，基因疗法是利用遗传物质（大都是DNA）进行治疗，像AAV这种利用病毒载体的方式。基因改造后细胞疗法，是细胞疗法，也是基因疗法，因为其也是在细胞治疗的基础上经过了遗传物质的改造，最为熟知就是CAR-T疗法。

       图片来源：倍谙基生物科技

       这样一来，7款细胞与基因疗法中，真正意义上的基因疗法，其实就只有5款，即Casgevy、Lyfgenia、Roctavian、Elevidys与Vyjuvek。而各自因为在基因疗法中的特点与特性，也被医药行业普遍认同。

       Casgevy-首 个基因编辑疗法

       Casgevy，通用名为exagamglogene autotemcel，是由美国的Vertex Pharmaceuticals, Inc和瑞士的CRISPR Therapeutics联合开发，获批适应症方向主要为输血依赖型β-地中海贫血（TDT）和镰刀状细胞贫血病（SCD），最大的亮点在于其乃全球首 个获批治疗该适应症的基因编辑疗法，也是全球首 个获批应用“基因剪刀”CRISPR的疗法。

       原则上将，TDT与SCD在致病机制上相同，均为血红蛋白HbB变性，影响供氧。过去的常规治疗主要为输血对症治疗与基因编辑造血干细胞移植的病因治疗。前者没什么讲的必要，后者在Casgevy之前，其实还有慢病毒递送技术与基因敲入技术已经对两个疾病有所涉足，但慢病毒递送外源基因，会随机整合入宿主细胞的基因组中，插入位点不可控，有致癌风险。基因敲入技术则因效率过低而无法有效应用。

       之后，才有科学将逐渐将目光转向另一个亚型的血红蛋白HbF上，才有了如今的Casgevy。而CRISPR-Cas9系统是细菌对抗病毒的一种免疫机制。细菌通过将病毒基因整合到自身基因组，并借助CRISPR-Cas9系统，能够精准切除这些外源基因。这如同细菌的自我免疫武器，形成了一种高度适应性的进化系统，为生物界的存活奠定了基础。

       Lyfgenia-最适合基因治疗的疾病疗法

       12月8日，蓝鸟生物（bluebird bio, Inc.）开发的细胞基因疗法Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel，lovo-cel）获FDA批准上市，用于治疗 12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。

       镰状细胞病是血红蛋白β链变异所致（最终导致这个157个氨基酸构成的蛋白质里第6号位的谷氨酸变成缬氨酸），携带该变异的血红蛋白β链在一般情况下与正常蛋白无异，可在缺氧条件下，该变异会让血红蛋白纤维化，导致红细胞变形，在经过毛细血管时极易破碎，导致血管阻塞危象，继而出现脏器损伤。

       治疗上，过去常应用羟基脲，增加胎儿血红蛋白，以此来降低血管阻塞危象频率与严重程度，后来逐渐有了针对黏附分子CD62P的单克隆抗体crizanlizumab与增加血红蛋白与氧气亲和度的小分子药物voxelotor，但都无法从根源上进行病因治疗。

       而随着基因编辑技术的成长，作为单基因遗传病，致病机理上相比简单，同时由于变异几乎只影响红细胞，故而只需在造血干细胞上做基因改造就能治疗，造血干细胞又是最容易在体外做基因改造，重新输回体内起效的细胞类型。因此镰状细胞病几乎成为了全球基因编辑的共同方向，也是基因试水的最好试金石。

       Lyfgenia是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永远添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件 （VOE），这是一种一次性疗法，适用于12岁及以上的患者。

       Roctavian-首 个血友病A的基因疗法

       血友病A是一种罕见的遗传性出血性疾病，主要是由于凝血因子VIII缺乏而导致的，其主要临床表现为反复出血和相关并发症。目前，定期输注凝血因子VIII是血友病A的过去主要治疗手段。

       Roctavian做为血友病A首 款基因疗法，将原有原有替代治疗的方式转变成为了病因治疗，原理上其使用AAV5病毒载体来传递表达凝血因子VIII的转基因，这也是基因疗法中最常用的手段之一，疗效上，原则上患者只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。以目前其有效性与安全性的数据来看，其都基本改变了整个血友病治疗产业的未来发展方向。

       但同时，由于其几百万美元的售价，与终生替代治疗的费用形成极大的差别，加之如今血友病治疗几乎成为了免费治疗时代，血友病基因治疗却也面临叫好不叫座的场景。

       Elevidys-史上第二贵的基因疗法

       DMD是一种罕见的儿童神经肌肉疾病，是严重的X染色体隐性单基因遗传病,其致病原因基本清晰，DMD基因变异直接导致的部分功能缺陷从而致病，从突变类型主要可分为大片段突变（缺失，重复）和小片段突变（缺失，插入，剪切位点，点突变。

       治疗方式上，除应用较广泛的肾上腺糖皮质激素治疗外，前沿治疗上主要有外显子跳跃疗法、通读疗法与基因疗法三种，但两者基本也只能起到恢复肌肉功能，延缓病程和延长寿命。其各自缺点也尤为明显。因此，基因治疗被誉为最有望根治DMD的疗法。

       Elevidys，原理上其实是一种基因替代疗法，即通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，这不仅是目前首 款及唯一一款DMD基因疗法，也是首 个通过加速批准上市的体内基因疗法。

       但是，这款备受期待能根治DMD的基因疗法，一定程度在有效性方面却并没有很好的征服患者与临床医生，之前主要临床终点未及，却在次要终点上优于安慰剂上的结果，也无法彻底征服大众，不过好在在Elevidys之后，该领域还有莫哌达基、Microdystrophin等更多基因疗法还在继续。

       Vyjuvek-可重复使用的基因疗法

       Vyjuvek是一款现货型（off-the-shelf）外用基因疗法，旨在为患者的皮肤细胞提供两个COL7A1基因的正常拷贝，生成功能性VII型胶原蛋白（COL7）蛋白，针对导致疾病的根本机制进行治疗，这款基因疗法通过基因工程改造的HSV-1载体来进行基因递送。

       不同于以往主流腺相关病毒AAV载体的基因疗法，HSV不会改变宿主的基因组，因此减少了前者相关的致癌风险，并且HSV病毒具有抵抗免疫清除的能力，并且不会引发广泛的中和抗体反应，可以实现重复给药。这一点正好适应与皮肤系统这种更新周期较短的组织，与之前“一次给药终身治愈”普遍基因治疗理念大不相同。

       但是Vyjuvek采用的非侵入性治疗方式，也存在很大的局限性，即在分裂细胞中的持久性，由于病毒基因组以染色体外的形式存在，导致其在细胞分裂过程中易丢失。并且，重复给药导致规模化生产以及产能供给上也是较大短板。

       小 结

       很明显，在科学水平突飞猛进的当今时代，基因治疗成为了众多基因疾病临床根治的首选，并且目前已经有相当多成绩值得庆贺。但是，根据2023年里新获批的系列基因治疗产品的有效性与安全性数据来看，其还远未满足临床真正意义上的核心需求，并且短时间上似乎也很难有所突破。

       不过，一个好的开始已经注定了成功了一半，科学家从来不会畏惧过程中遇到的种种困难，迎接困难，战胜困难或许不在当今时代，但未来总会来临，请拭目以待电影成真的那天。