作为药物发展历史上的里程碑，抗体药物的发展已经历经了四代进化：第一代为鼠源抗体；第二代为人鼠嵌合抗体和人源化抗体；第三代为全人源抗体，第四代为天然全人源抗体。

       1986年首个获批的治疗性抗体药物Muromonab-CD3(Orthoclone OKT3) ，也就是第一代抗体，由于是鼠源的，所以在人体易于产生异源免疫排斥反应，后来逐渐被人鼠嵌合单抗、人源化和全人源单抗所取代，市场不断缩小，以至于生产商主动向美国FDA申请撤市，在2000年该单抗药就在美国市场基本绝迹了。但其历史地位不可小觑，该药的获批，标志着单抗药时代的开始。

       而相比较而言，免疫原性大大降低，安全性相当高的全人源抗体必将会成为抗体药物的主流。值得高兴的是，随着学术界和工业界的快速发展，目前，已经有一系列技术平台来能够获得人源化程度更高的抗体药物。

       但今天小编要讲的是天然全人源抗体，也就是第四代抗体。其不仅基因序列是人的，而且其亲和力和特异性也是经过人体的免疫耐受环境下选择而成熟的。以人免疫耐受为指导进行表位选择，理论上来说，对人体自身无免疫原性，抗体重链和轻链是天然原生配对组合。因此，在临床应用上，将能够限度的保证患者治疗的安全性。目前，包括Xbiotech、Aridis、iRepertoire、AIMM、Humabs、Neurimmune以及中国的Trinomab的公司已经拥有了天然全人源抗体技术。

       近日，总部位于美国的生物制药公司XBiotech宣布，其已经获得了瑞士生物技术公司CT Atlantic(CTA)的一项全球独家许可。根据许可协议条款，XBiotech将使用其专有的True HumanTM(天然全人源单克隆抗体技术平台) 制造技术，推动抗NY-ESO-1单克隆抗体12D7的开发。相应地，XBiotech已经开始了生产方面的准备工作，以期能够尽快实现12D7的临床开发。

       NY-ESO-1是一种常见于多种侵袭性肿瘤中的癌症相关蛋白，是全身免疫原性的抗原之一。它在包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、NSCLC、肝细胞癌以及卵巢癌在内的多种癌症中广泛表达，表达范围为20-80％，因此，被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。

       NY-ESO-1

       肿瘤免疫治疗的理想靶抗原

       在此之前，医麦客曾报道过：葛兰素史克(GSK)与Adaptimmune Therapeutics达成合作，获得了NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。这家公司的独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T细胞平台能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。值得注意的是，该疗法已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤(包括包括滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等)。

       Steven Rosenberg(图片来源 moviespictures.org)

       而美国癌症研究所的Steven Rosenberg教授六七年前就做过TCR-T技术针对晚期滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤的临床研究，靶点就是NY-ESO-1。

       2018年初，美国宾夕法尼亚大学宣布，正在为首次使用 CRISPR 治疗癌症的人类临床试验的开展做最后的准备，只要万事俱备，项目就会全面启动，临床试验主要针对多发性骨髓瘤、滑膜肉瘤与黏液样脂肪肉瘤、黑色素瘤的患者。

       为了增强治疗效果，来自宾夕法尼亚大学的研究者们首先在患者体外使用基因编辑技术 CRISPR 编辑了 T 细胞中的几个关键基因，使其成为无所畏惧的抗癌“战士”，随后在实验室中培养增殖，最终注射回患者体内。其中被删除的一段序列包括PD-1，另一项“破坏”工作是针对免疫细胞的 T 细胞受体，同时，研究者们也使用慢病毒载体向 T 细胞中插入一种 T 细胞受体－NY-ESO-1，增强其对肿瘤的识别能力。