在过去一年的采访中，不时有人提及新型临床研究设计。一部分人认为国内在这方面的探索步伐还不够迅速，亦有部分人对新设计的安全性和风险控制表露出担忧。新型研究设计在国外也同样是讨论热点，FDA于去年9月和今年3月接连发布Master Protocols草案和富集设计指导原则，新药研发领域对新型研究设计的关注度在不断提高。

       新型研究设计主要指适应性设计包含的多种研究类型，包括近期提出的篮式设计、伞式设计和平台设计，也有一些是早期设计理念在应用中的不断完善，如富集设计和成组序贯设计。工业界对新设计的采用，主要有两方面的原因，一方面是分子生物学和精准医疗的进步，另一方面是新药研发成本的不断上涨。

       FDA新代理局长Norman Sharpless在最近举办的Biological industry organization（BIO）年会上提到，在当前精准医疗的大背景下，如果仍完全按照传统临床试验设计方法进行新药开发，部分研究的费用是惊人的，因此他认为需要引入新的研究设计方法和新的统计理论如贝叶斯统计理论等，帮助减低研发成本。

       从Master Protocol的发布可以看出FDA对于新型研究设计理念的转变，该草案标题即提到指南发布的目的是为了应用更加高效的研究设计方案加快肿瘤治疗药物及其他产品的研发。

       与之形成强烈对比的是，FDA在2010年发布了第一版适应性设计指导原则。刚刚从FDA离职加入诺思格医药的前FDA药审中心血液和肿瘤药物生物统计部副主任何崑博士说：“2010年的指导原则上担心更多的是风险，因为经验不足，因此限制比较多，企业几乎什么也不能做。”

       那么新指南发布以后，是不是临床研究的设计就没有限制了，对于国内企业而言，采用新型研究设计的考量是什么？在研发客第三届新药临床开发高峰论坛上，来自临床研究和生物统计的专家对此做了深入讨论，他们认为新设计确实更灵活了，但是经典的临床研究设计原则不能抛弃。

       主持人：姚晨 北京大学第一医院医学统计室主任

       参与者（按姓名拼音排序）：

       陈峰 南京医科大学研究生院院长、统计学教授

       陈刚 诺思格高级副总裁、首席科学官

       何崑 前FDA 肿瘤药物审评中心生物统计部副主任

       何如意 国投创新医药健康首席科学家

       苏炳华 泰格医药首席生物统计学家

       夏结来 空军军医大学卫生统计教研室主任

       张维 勃林格殷格翰大中华区医学部负责人

       不变：保护病人，重视控制Ⅰ类错误

       Ⅰ类错误即一个产品本身无效，却因为各种原因被误认为有效。一般的研究设计都会严格控制I 类错误α的发生率，要求α<0.05。

       在传统临床研究设计中，控制Ⅰ类错误并不十分困难，实际操作中的控制方法也相对易于理解和执行；但新型研究设计结构复杂，同一个研究中可能涉及多种药物、多个适应症甚至多个申办方。虽然通过模拟等方法能够精确计算Ⅰ类错误的发生率，但研究进行过程中仍然会受到各种因素的影响。

       然而，Ⅰ类错误始终是新药审评关注的重点，这是与会专家过往参与CDE沟通交流后的感受。

       “监管部门并不会因为研究设计的复杂性，就放松对Ⅰ类错误的控制要求，保护患者安全仍然是药品审评部门的关键目标。”作为统计学家，夏结来在谈及新型研究设计时，花大量时间强调，不论什么样的研究设计，都要把患者放在首位，鉴于新型研究设计的复杂性，应当建立独立数据监察委员会（IDMC）或数据和安全监管计划（DSMB）、安全监察委员会等，对研究的风险进行控制监督。

       姚晨也强调建立IDMC对于新型研究设计的重要性。“在设计复杂的研究中进行期中分析更容易产生‘机会性有效’，IDMC能够对试验的有效性、安全性和实施质量起到监督作用，同时也对数据做出更客观的评价”。

       作为申办方，即使顶着研究进度的压力，张维博士同样支持将控制Ⅰ类错误的发生放在首位。他提到像电影《飞驰人生》的主角那样用生命换取速度的方法是值得商榷的，至少在药品研发上不应该这样做。

       变：谨防错判，开始关注II类错误

       但Ⅰ类错误还有一个此消彼长的兄弟即II类错误，其指药品本来有效，却因为各种原因而得出了相反的结论，即把一个好药错杀了。

       新药审评一开始就是“有罪”推定，申办方需要提供各种证据来证明产品安全有效，否则产品就不能获批上市，如果证据不充分，也会受到审评机构的挑战，这些都提示药品审评部门对Ⅰ类错误的严苛要求。

       这样的审评理念可能地阻止了无效产品的上市，同时也造成了研究成本增加、新药上市时间延迟以及好药被错判的风险。尤其在精准医疗时代，每个产品的治疗人群在不断减少，患者分担的药物研发费用更加高昂。因此，包括FDA在内的监管部门开始关注I 类错误和II类错误的平衡。

       何崑举了一个例子，如果采用伞式设计，按照传统的统计方法，为了控制Ⅰ类错误，多组数据之间的两两比较，是需要损失α的，而且比较的组数越多，α的损失也越大。但他特别提到，对于新型研究设计如伞式设计，FDA现在倾向于认为新设计两两之间结果的比较和一般两组研究的结果比较一样，α值都可以采用0.05。何崑认为FDA对α计算方法的改变正是为了使伞式试验可实际操作，加快药物研发，担心把有效的药物错杀。他说这样的改变已有文章从理论上来解释，并不是放松了对于一类错误控制的要求。

       曾担任CDE首席科学家的何如意，也认为α值的取值应当恰当，不是越小越好，控制药物研发风险的思路未来应该不断更新。

       不变：临床研究风险主要由申办方承担

       尽管监管部门对于风险控制的理解在发生转变，但与会专家认为，申办方依然是研究风险的主要承担者。老一辈统计学家苏炳华提到，在1995年GCP修订时，即明确临床研究风险由申办方承担，到目前为止这点仍然没有改变。

       申办方需要承担的风险分成两个部分，一方面是受试者的安全风险，另一方面是研究失败的风险。

       “复杂的研究设计可能会搞不清患者出现的不良反应是由哪个试验药引起的，可能不能及时终止某个 ‘显然无效’产品的临床研究，这些都会给患者造成伤害。”陈刚提到。

       陈峰在介绍富集设计的方法时也提到该设计的风险，由于缩小了产品的适应症范围，可能会减少潜在获益的病人群体，从而造成产品上市后的推广困难及患者获益损失，这是在应用新型研究设计时需要考虑的问题。因此，富集试验完成后，还有很多问题需要后续的临床试验去解决。

       同时张维提到，新型研究设计的实施一定要顾及临床运营方面的难度。简单地讲，有些新型设计统计上很优雅，但会给申办方和研究者增加不少的工作量，如果不事先计划好运营方面的细节，可能会导致研究质量受损，甚至执行不下去。总而言之，新型研究设计在统计学Ⅰ、Ⅱ类错误以外的因素也是要认真考虑的。

       陈刚建议在复杂设计的临床研究开始之前，要做好新产品的First in Human研究，为新型研究设计提供充分的科学证据，事先制定研究有效区间的上限和下限。陈峰则提出不是所有的研究都适合采用新型研究设计，需要有理论基础作支撑，例如靶点富集设计，要有靶点突变准确的流行病学数据。最后也是最关键的一点，各专家一致提出，要在研究开始之前把可能的风险都考虑周全，并制定严密的实施方案。夏结来将此总结为“艺高人胆大”。

       变：监管部门积极沟通分担风险

       对于新型临床研究设计，国内外的监管部门都加强了与企业之间的沟通。

       “FDA积极与采用新型研究设计的企业和产品召开Pre IND Meeting，中国的CDE如今也对新型临床研究设计抱着开放沟通的态度，”陈刚认为：“由于设计的复杂性，可能导致病人安全性问题增加，因此申办方要紧密与监管部门沟通，CDE现在不会因为对方案有疑虑就把申报资料退回去，在研究开始前申办方应该和监管机构就关键问题达成一致意见。”

       沟通是监管部门和申办方互相探讨学习的过程。何崑表示，正因为企业不断向FDA递交新型临床研究的设计方案，FDA才有机会对新方案制定相应的审评指南。CDE当前也很关注各种新型研究的设计，国内企业也应该积极和审评部门沟通。

       新型研究设计的出现，正在推动统计学和监管科学继续进步。