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《Cell》综述:HIV病毒储藏库的研究更新及治愈方法
2020-05-19 10:35来源:CPhI制药在线 作者:小药丸
近日,《Cell》上发表了一篇题为《The Bilolgy of the HIV-1 Latent Reservoir and Implications for Cure Strategies》的研究综述,总结了HIV储藏库的新研究结果及HIV治愈的潜在手段。

       HIV

       根据世界卫生组织的数据,自1980年代初艾滋病毒/艾滋病大流行以来,估计有7500万人感染了该病毒,约有3200万人死亡。得益于高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的成功运用,通过坚持服药的方式,HIV病毒感染者体内的病毒复制可被充分抑制,病毒对感染者免疫功能的破坏可被终止,这种曾经的不治之症已经可以转化为一种慢性疾病。

       然而,由于病毒储存库的存在,人类尚未实现针对这种病毒感染的彻底清除。近日,《Cell》上发表了一篇题为《The Bilolgy of the HIV-1 Latent Reservoir and Implications for Cure Strategies》的研究综述,总结了HIV储藏库的新研究结果及HIV治愈的潜在手段。

       HIV的病毒储藏库

       作为一种RNA病毒,HIV病毒的自我复制必须依赖所寄生的宿主细胞才能够顺利完成。在体内,HIV病毒攻击的目标主要是细胞膜表面带有CD4分子标记的T淋巴细胞。CD4+T淋巴细胞被HIV感染以后,其遗传物质RNA会逆转录变成DNA,病毒DNA接着进入细胞核,整合到人体DNA当中,然后就可以利用宿主细胞的材料来大量地合成病毒RNA和其他病毒蛋白质,并组装成新的病毒颗粒,释放出胞,造成其他细胞感染。

       在HAART的治疗作用下,病毒在受感染细胞中一旦启动复制,就会被药物识别并杀死,而寿命较短的受感染细胞则会在长期HAART治疗下逐渐死去。但是,有些受感染的人体细胞具有相当长的寿命,例如记忆性T细胞、静息T细胞和巨噬细胞,细胞内的病毒DNA会在药物作用下长期处于一种休眠、沉默的状态,形成了HIV-1病毒的潜伏感染,这些休眠细胞就是所谓的病毒储存库。

       病毒储藏库的组织及细胞分布

       目前发现的HIV储存库主要分布在外周血、肠粘膜相关淋巴组织、外周淋巴组织、脑组织等部位,涉及的细胞主要是记忆CD4+T淋巴细胞以及单核巨噬细胞等,而在外周血中HIV主要储藏在CXCR3+ T细胞中。

       目前认为储藏库的主要细胞类型是记忆CD4 T细胞,可能也包括了初始T细胞。在淋巴结中的淋巴滤泡中,HIV储藏库更多分布在B细胞区域,在肠道中Th17细胞可能储藏有HIV,组织特异性记忆CD4 T细胞(Trm)可能也是储藏库细胞。

       病毒储藏库无明确生物标记物

       目前的研究发现病毒HIV储藏库细胞可能高表达HLA-DR、CD25、CD69等激活标记物,也可能表达PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3以及CD160等细胞耗竭标记物。总体而言,HIV的病毒储藏库细胞没有明确的生物标记物,这是目前研究的一个难点。

       早治疗的益处

       患者在感染HIV后,大约4-5天就会开始形成病毒储藏库。鉴于这种认识,当患者被确诊时,其体内实际的病毒储藏库可能已经具有一定规模。另外,研究发现病毒储藏库在抗病毒治疗的不同时期其凋亡的速率是不一样的。针对患者感染早期进行尽早治疗的益处是可以阻碍病毒储藏库的形成,还可以使寿命较短的受感染细胞储库迅速凋亡。

       功能性治愈是当前的主要目标

       从方式上来区分,HIV病毒感染的治疗包括了根治以及功能性治愈。

       截至目前,全球仅有两名患者通过CCR5缺陷的造血干细胞移植实现了根治。然而,鉴于这种治疗方式的局限,根治的可及性与可推广性较低,仅可以在个案水平上实现。相比较而言,学术界普遍认为功能性治愈更有可能实现,这是当前研究追求的主要目标。

       值得注意的是,由于HIV病毒储藏库细胞具有极大的个体差异性,因此很难设计一种普遍的治愈方法,这决定了HIV病毒感染治疗方式的多样性。

       截至2018年,HIV治愈和疫苗的研究已经积累了大量基础研究成果,进入了密集的临床试验阶段。据统计,2018年全球有99个HIV治愈性的临床试验和29个观察性试验处于进行中,共计128项。其中,90%的试验预计在2020年内能够阶段性结束,结果将会在未来两年内陆续公布。

       在这些临床试验中,13项为中和抗体治疗,11项为早期治疗试验,8项为基因治疗,8项为治疗性疫苗,4项为细胞移植和免疫检查点抑制剂治疗,17项为联合疗法治疗。

       作者简介:小药丸,制药行业从业者,自媒体时代的文字搬运工,专注于制药圈内的阴晴冷暖。


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