炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一种慢性、免疫系统介导的消化道炎症性疾病，常见症状是肠道炎症、组织损伤、腹痛等。IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎的特征是大肠（结肠）和直肠中的连续炎症，只有肠壁的最内层受到影响；克罗恩病特征是慢性炎症过程，可能影响消化道从口腔到肛门的任何部分，延伸穿过一层或多层肠壁。

       图1. IBD的分类

       IBD具有不可治愈、终身复发性及可致残性等特点，曾被称为“不死的癌症”，患者需长期用药和定期复诊。但是由于大部分患者对于IBD的了解较少，疾病早期出现的长时间腹泻、腹痛、便血等症状常常被忽视，使就诊和确诊的时间延长、直接影响疾病进展。

       我国IBD发病率逐年上升

       2025年患者可能达150万人

       IBD最早发现于西方国家，二十世纪下半叶发病率迅速上升，近20年来西方发达国家IBD发病率和患病率开始趋于平稳，目前处于一个平台期。发展中地区近年的发病率和患病率却呈明显增长趋势，以南美和东亚尤为明显。

       当疾病的发病率超过死亡率（即新诊断的患者多于死亡患者）时，患病率就会稳步上升——这种现象称为“复合患病率”。尽管IBD可发生于任何年龄的个体，但常见于青少年和年轻人（18-35岁）。因为其同时具有常见于年轻人群和不能治愈但致死率低的特点，IBD的“复合患病率”现象明显。近年来中国 IBD 患者人数呈现不断上升趋势，以溃疡性结肠病为例，2014 至 2018 年期间CD 患者人数的年复合增长率为 15.2%，患病人数由 6.8 万增长至 12.0 万。

       图2. IBD发病率、患病率和死亡率

       IBD的新型治疗方案不断更新

       虽然目前没有治愈IBD的手段，但是通过药物治疗可以有效地控制病情。目前，5-氨基水杨酸（5-ASA）作为一线用药用于治疗轻中度IBD。 对于5-ASA无效的患者和疾病较严重的患者，可以选择使用糖皮质激素。后线的治疗选择还包括免疫抑制剂和生物制剂（如抗肿瘤坏死因子）或手术。

       图3. IBD治疗策略的选择

       在过去的20年中，IBD的治疗领域取得了许多进展，其中抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物最早获批用于治疗中重度IBD的生物制剂，已成为中重度UC和CD治疗的基石，减少了手术干预的需求。随后，各种免疫调节疗法被开发出来，如TNF抗体药物（如英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗）、白细胞介素(IL)抑制剂（如乌司奴单抗）、整合素受体拮抗剂（维得利珠单抗、那他珠单抗、Etrolizumab、Ontamalimab）、JAK抑制剂（Tofacitinib、Filgotinib、Upadacitinib)和S1P受体调节剂（Ozanimod、Etrasimod）。

       图4. 免疫调节药物在炎症性肠病中的作用机制

       目前生物制剂是国内IBD药物市场的主流产品，获批上市的生物制剂大类有四种：英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维得利珠单抗，其中阿达木单抗和乌司奴单抗在中国尚未获批UC适应症。

       临床阶段的国产新药

       目前在处于临床研究状态的国产IBD新药可大致分为4个种类：生物制剂、小分子、干细胞和中药。

生物制剂

       1 抗白介素单克隆抗体

       在IBD发病过程中，树突状细胞和巨噬细胞等在肠道微生物的刺激下产生过多的白细胞介素，激活固有免疫细胞，引发肠道的固有免疫反应，诱发IBD的早期炎症反应。其中，IL-23促进Th17细胞扩增，Th17细胞分泌的IL-17、IL-22等多种细胞因子和趋化因子引起的炎症反应；IL12促进幼稚T细胞沿着Th1通路分化， Th1通路的激活最终导致IFNγ和TNF-α的释放。

       IBI112（重组抗白介素23p19亚基抗体注射液）是由信达生物自主研发的一种单克隆抗体，特异性结合IL-23p19亚基。IBI112是选择性靶向IL-23的p19亚基而不靶向p40亚基的单克隆抗体，因此在不影响IL-12介导的病原防御和肿瘤免疫监视作用的前提下，可通过抑制IL-23/Th17通路来治疗自身免疫疾病。目前，评估IBI112在中重度溃疡性结肠炎患者中的疗效与安全性的II期临床试验正在进行中。

       AK101注射液是康方自主研发国内用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎和其他自身免疫性疾病的抗IL12/IL23p40单克隆抗体新药，AK101通过阻断细胞因子IL-12和IL-23的生物学活性以达到治疗作用。AK101目前处于Ib/II期临床阶段。

       QX004N是荃信生物开发的一款重组人源化抗IL-23单克隆抗体，QX004N通过特异性靶向IL-23p19亚基选择性阻断体内免疫炎性介质IL-23的过度信号传导，从而达到改善相关疾病的目的。目前，QX004N注射液正在国内开展Ⅰ期临床试验。

       3.1.2 活菌类药物

       SK08活菌散是广州知易生物采用新菌种Bacteroides fragilis（脆弱拟杆菌）开发的活菌药物，适应症为肠易激综合征（IBS）和溃疡性结肠炎（UC）。一项在中国健康志愿者中开展的单中心、双盲、随机、安慰剂对照I期临床研究正在进行中。

小分子

       3.2.1 JAK抑制剂

       JAK家族介导的信号通路如JAK-STAT通路、MAPK通路和PI3k-AKT通路等，与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关，自身免疫疾病与JAK介导的信号通路息息相关，JAK抑制剂在IBD治疗上的效果已从临床实践中获得证实。

       SHR0302是恒瑞医药子公司瑞石生物在研的高选择性JAK1抑制剂，用于治疗溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病。此前，SHR0302片用于治疗溃疡性结肠炎的全球II期临床研究AMBER2（NCT03675477）获得成功，达到试验主要及关键次要终点。目前，一项在中度至重度活动性溃疡性结肠炎受试者中评价SHR0302诱导期、维持期的有效性和长期安全性的3期临床研究正在进行中。

       LNK01003是由凌科药业自主研发的一款具有肠道限制性的口服小分子JAK抑制剂，拟用以治疗溃疡性肠炎等相关疾病，LNK01003在健康人试验中显示具有良好安全性。一项评价LNK01003在活动性溃疡性结肠炎患者中的疗效和安全性的II期临床研究正在进行中。

       VC005是由江苏威凯尔自主研发的新型、高效、高选择性JAK1抑制剂。VC005选择性抑制JAK1，抑制免疫细胞介导的细胞毒 性和免疫应答，且对JAK2、JAK3抑制活性较弱。一项评价 VC005 片在健康受试者中随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的多剂量、多次给药的耐受性、药代动力学和药效动力学Ⅰ期临床试验正在进行中。

       ZL-82 是成都赜灵生物开发的JAK3的高选择性共价不可逆抑制剂，拟定用于溃疡性结肠炎患者的治疗。ZL-82的临床前评价数据提示本药物具有高效、低毒的特征，符合当前溃疡性结肠炎治疗的临床需求。目前官网显示该管线处于临床I期开发阶段。

       此外，杭州邦顺制药开发的OB756、迪哲（江苏）医药开发的AZD4205以及上海复旦张江生物医药开发的FZJ-003均已获得CDE的在IBD适应症上临床默示许可。

       3.2.2 TYK2抑制剂

       TYK2是JAK家族的一员，它选择性地参与促炎细胞因子如IL-23、IL-12和I型IFN信号的传递，因此选择性抑制TYK2可能避免与JAK家族其他亚型相关的副作用（如血栓）。

       HS-10360片是豪森开发的一款小分子TYK2抑制剂，目前，在健康受试者中评价HS-10360的安全性、耐受性和药代动力学的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的I期临床试验正在进行中。

       ICP-488是一种强效的高选择性TYK2变构抑制剂，已获得在IBD适应症上临床默示许可。

       3.2.3 S1P1激动剂

       S1P1在调节T细胞迁移中起核心作用，S1P受体调节剂将淋巴细胞隔离到外周淋巴器官并远离其慢性炎症部位，S1P1已被临床验证为有效的治疗靶点。

       CBP-307是康乃德生物开发的新一代口服1-磷酸鞘氨醇受体1（S1P1）小分子调节剂。在一项针对中重度溃疡性结肠炎患者的全球2期临床研究中，每日一次0.2 mg CBP-307的总体耐受性良好。在服药完成后，接受0.2 mg CBP-307的个体中淋巴细胞计数也出现降低。这些诱导期临床研究顶线数据表明CBP-307有潜力为中重度UC患者提供治疗获益。目前，针对CBP-307的临床II期试验仍在进行中。

       TT-01688是药捷安康开发的S1P1受体调节剂，临床前数据及I期临床研究中的部分数据已证明TT-01688对S1P1靶点的高度选择性及出色的机制相关的PK/PD特征。目前，一项评价TT-01688在健康受试者和中重度活动性溃疡性结肠炎患者中的安全性、药代动力学和药效学的随机、双盲、平行的Ib期临床研究正在进行中。

       3.2.4 其他小分子药物

       Hemay005是赣州和美药业开发的小分子选择性PDE4抑制剂。PDE抑制剂是一类作用于靶细胞中特定PDE的药物，可通过升高细胞内cAMP和/或cGMP水平激活蛋白激酶A/G，促进下游效应蛋白磷酸化，在不同炎症相关疾病中疗效显著。目前评估Hemay005用于中度至重度溃疡性结肠炎的有效性的一项临床II期研究正在进行中。

       MY009212A是上海美悦自主研发的一款血管非炎性蛋白-1（Vanin-1或VNN1）抑制剂，是全球进入临床试验的VNN1抑制剂。血管非炎症蛋白-1（VNN1）在体内催化泛酸巯基乙胺，合成辅酶A，参与脂肪酸合成、氧化以及能量代谢。抑制VNN1使巯乙胺缺乏，导致γ-GCS活性增强，后者导致组织中内源性GSH储备升高，从而可抵御组织炎症等。目前，MY009212A在IBD上的开发处于临床I期阶段。

       RS1805是恒瑞医药子公司瑞石生物医药开发的RORγt抑制剂，RORγt 在驱动 T 辅助细胞 17 (Th17) 分化和白细胞介素 17 (IL-17) 表达中起着至关重要的作用，与许多自身免疫性疾病相关。目前，评价RS1805片在健康成年受试者和活动性溃疡性结肠炎受试者中的I期临床试验正在进行中。

       JMKX000189是济民可信开发的一款小分子化药，适应症为溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮，目前靶点尚未披露。一项评价JMKX000189片在健康受试者中随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的单、多剂给药的I期临床研究正在进行中。

       WXSH0176是辰欣药业开发的一款小分子化药，适应症为炎症性肠病，目前靶点尚未披露。WXSH0176片在健康成人受试者中单次和多次给药的安全性、耐受性和药代动力学特征的Ⅰ期临床试验正在进行中。

间充质干细胞

       间充质干细胞是一种多功能干细胞，具有干细胞的所有共性，可从骨髓、脂肪、脐带等多种组织中提取，能分泌各种细胞因子，调节免疫功能，促进组织的修复与再生。干细胞具有归巢、分化、免疫调节作用，为其治疗溃疡性结肠炎提供了可能。目前，青岛奥克生物、江苏拓弘康恒医药和江苏得康生物科技开发的治疗IBD的间充质干细胞分别处于临床I期、临床II期、临床I/II期开发阶段。

中药

       以中医的观点来看，IBD的病位在肠，病性在血分，病机为本虚标实。脾肾亏虚为本，湿热瘀积为标。也就是说由于脾虚气血化源不足，防御功能减弱，湿热之邪乘虚而入，伤及肠络，形成肠黏膜溃疡，遂成此病。寒热错杂、湿热瘀阻是轻中度活动期UC的主要证候 。目前，扬子江药业开发的清肠温中片和浙江京新药业开发的康复新肠溶胶囊都已经进入临床评估阶段。

       小         结

       ►IBD是一种慢性、免疫系统介导的消化道炎症性疾病，具有不可治愈、终身复发性及可致残性的特点；

       ►发展中国家的IBD发病率近年有上升趋势，IBD的“复合患病率”将使未来几年国内患病人数进一步提升；

       ►目前IBD的治疗方案以生物制剂为主流，以免疫调节为机理的新药研发不断取得进展；

       ►国内开发的IBD药物主要分为生物制剂、小分子、干细胞和中药四种，处于临床研究状态的国产IBD新药仍以小分子为主；

       参考文献：

       1.Alatab S, Sepanlou S G, Ikuta K, et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, 5(1): 17-30.

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       4.韩啸, 李军祥, 陈晓伟, 等. 清肠温中方对溃疡性结肠炎患者黏膜屏障功能的调控作用研究[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2022, 30(10): 713-718.