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回顾胰岛素发展史 谈胰岛素市场之争
2019-09-30 00:04来源:CPhI制药在线 作者:Dopine
尽管越来越多的新型治疗药物如DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制剂的问世,但胰岛素一直是糖尿病治疗领域的主流产品,尤其对于1型糖尿病患者和口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者,下面笔者将为大家详细讲下胰岛素药物的发展史和市场竞争!

       回顾胰岛素发展史 谈胰岛素市场之争

         随着经济的发展,以前被称作 "富贵病"的糖尿病,也已进入寻常百姓家。作为一种慢性病,糖尿病目前还没有根治的方法和药物。尽管越来越多的新型治疗药物如DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制剂的问世,但胰岛素一直是糖尿病治疗领域的主流产品,尤其对于1型糖尿病患者和口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者,下面笔者将为大家详细讲下胰岛素药物的发展史和市场竞争!

       胰岛素的发展史

       胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素,是体内唯一降低血糖的激素,同时具有促进糖原、脂肪、蛋白质合成的作用。在医学不发达的十九世纪末,人们才发现糖尿病和胰 腺功能缺失存在一定的关系,胰 腺内存在一种可以降低血糖的物质,但是从胰 腺中提取出这种降血糖物质一直没有成功,直到1921年7月,加拿大医学家班廷成功从狗胰 腺里提取出这种能够使糖尿病狗血糖降低的物质,至此胰岛素才正式问世,班廷和另一名科学家麦克劳德也因此获得了1923年诺贝尔生理学或医学奖。

       当时获得胰岛素的方法就是从屠宰场拿到冷冻的牛和猪的胰脏,再从磨成粉的胰脏中提纯胰岛素。这种方式获得的胰岛素纯度低,且产量有限,不能满足众多糖尿病患者的需求。为了实现胰岛素生产的工业化,1922年5月,多伦多大学与礼来公司达成协议,由科学家们帮助礼来开展胰岛素的规模生产。并且为了保证胰岛素的顺利商业化生产,班廷、贝斯特和克里普为胰岛素申请了专利并于1923年初得到批准,并以每人一美元的象征性价格将专利转让给了多伦多大学,且非排他授权的方式允许礼来公司开展胰岛素的大规模生产和销售。但一个公司生产,并不能满足全球糖尿病患者的需求,丹麦克罗格因和玛丽夫妇凭着职业的敏感,经过谈判获得了在丹麦生产胰岛素的许可权,随后在丹麦创办了一家专门从事胰岛素的大规模工业生产的公司(即现今胰岛素制造商诺和诺德公司的前身),1923年诺和诺德制造的胰岛素开始在欧洲大陆销售。

       从1945年到1955年,英国的桑格搞清楚了胰岛素的全部化学结构,这为胰岛素的人工合成以及分子结构与功能关系的研究奠定了基础。随着科学技术的发展,1978年,美国的科学家们利用基因重组生产出了和人胰岛素的序列完全相同的胰岛素产品(简称人胰岛素),即第二代胰岛素,并且几年后,欧洲的科学家也制造出同样的产品,因与人的胰岛素相同,患者的不良反应大大减少了。20世纪90年代末,在对胰岛素结构和成分的深入研究中,科学家发现对肽链进行修饰均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征,从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物,也称为餐时胰岛素或速效胰岛素,即第三代胰岛素。

       到目前,经过九十多年的发展,胰岛素也经历了三代的变迁,第一代胰岛素是指动物胰岛素,已基本被临床淘汰。第二代胰岛素是指人胰岛素,目前在临床上还占有一定的份额,与第三代胰岛素--胰岛素类似物形成竞争之势,且各自在胰岛素市场的占比在发达国家和发展国家中不一样,并且在城市和农村也差别。

       胰岛素品种繁多,但外企霸主地位依然不可动摇

       在临床上,习惯根据起效的快慢、作用时间的长短,将胰岛素分为超短效、短效、中效、长效、预混胰岛素,其中超短效胰岛素一般皮下注射后10-20分钟内起效,30-60分钟达峰,作用持续2-4小时,代表药物有速秀霖、优泌乐和诺和锐等;短效胰岛素一般皮下注射后30分钟开始起效,1-3小时达到作用,作用持续6-8小时,代表药物有甘舒霖R、诺和灵R、优泌林R等;中效胰岛素一般皮下注射后1.5小时起效,4-12小时达到作用,作用时间可持续18-24小时, 代表药物有诺和林N、优泌林N、甘舒霖N等;长效胰岛素吸收更慢,作用时间更长,几乎无明显的峰值,作用时间持续24小时以上,代表药物有来的时、长秀霖、诺和平等;预混胰岛素是将两种不同的胰岛素预先配置或抽取在一起制成的,一般皮下注射后30分钟起效,作用时间在2-8小时,作用大约可持续24小时,代表药物有诺和灵30R、优泌林70/30、万邦林30R、甘舒霖30R等(具体如下表)。其中表格中的普通胰岛素、万苏林属于第一代胰岛素,表格中的超短效胰岛素、优思灵、优泌林、重合林、甘舒霖、诺和灵属于第二代胰岛素,优泌乐、诺和锐、速秀霖、诺和平、长秀霖、来得时属于第三代胰岛素。

胰岛素品种繁多

       从上表中可以看出,国内国外企业都在布局胰岛素市场,但是国外企业凭借其先发优势,在胰岛素市场上的占有率远高于国内企业。近两年来多款糖尿病治疗药物进入全球药品销售额TOP100(详见下表),其中胰岛素产品有诺和诺德的地特胰岛素、门冬胰岛素和人胰岛素,赛诺菲的甘精胰岛素、礼来的重组赖脯胰岛素和重组人胰岛素。

全球药品销售额TOP100

       从上述表格中可以看出,除了礼来的重组赖脯胰岛素,其他胰岛素产品的年销售额都在下降。尤其是胰岛素生产大王--诺和诺德近年来在胰岛素市场显出疲乏之势,其在第三代胰岛素开发上面一直不敌赛诺菲,自2005年推出地特胰岛素后,一直未推出一款可与赛诺菲的甘精胰岛素(来得时)相匹敌的长效胰岛素,直到2013年德谷胰岛素问世,虽然代号为DEVOTE的头对头临床研究证实德谷胰岛素具有心血管安全性,且低血糖风险低于甘精胰岛素,但截止到2018年德谷胰岛素的销售额仅达到12.73亿美元,仍不能力挽狂澜,扭转其在胰岛素市场的增长之势。

       我国是全球糖尿病患者人数最多的国家,但无论是在胰岛素产品研发、市场销售方面,国内企业远不如外企,不过国内企业仍在努力,像甘礼药业、通化东宝、江苏万邦、海正药业、珠海联邦、双鹭药业、博鳌生物、中美华东制药在布局胰岛素市场,其中甘李药业是国内首家可以研发、规模化生产和销售三代胰岛素的企业,凭借专利创新打破了中国胰岛素市场被外企垄断的局面,并且于2018年12月与诺华山德士签署了三种胰岛素类似物的授权许可协议,根据协议,山德士在授权区域可商业化甘李的胰岛素产品,该协议涵盖了美国、欧洲及其他核心规范市场,这意味着国产胰岛素类似物首次输出欧美。通化东宝的甘精胰岛素获批在即,门冬胰岛素也于今年3月份报生产,预计2020年上市,门冬胰岛素30/50预混处于临床III期阶段,预计2021年后陆续上市,地特胰岛素、赖脯胰岛素、四代胰岛素等临床均在有序推进。相信随着国内企业的不断努力,国产胰岛素的市场占有率将会不断壮大,造福国内甚至国外的糖尿病患者。       


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