近日，国家知识产权局发布了针对申请号为“2013800639305”、 发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利无效宣告请求审查决定书（第561449号），维持了专利权全部有效。

       公开信息显示，该专利挑战方为李彩辉，其任君实生物控股子公司君拓生物的知识产权负责人。被挑战的是Alnylam Pharmaceuticals的重磅产品，PCSK9靶向RNAi药物Inclisiran（英克司兰钠注射液）的关键核心专利，权利要求保护的主题类型涉及Inclisiran的序列、组合物、治疗高胆固醇血症的医药用途等，专利到期日为2033年12月5日。目前该药物的权益归诺华所有。

       君实为何发起专利挑战？

       PCSK9(前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型)是一种由肝 脏合成分泌的一种丝氨酸蛋白酶，其通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，从而在细胞内吞时将其运输到溶酶体，并促进细胞内降解以防止其再循环。如果循环过程中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，将会容易引发动脉粥样硬化性的心血管疾病(ASCVD)。因此，将PCSK9作为治疗靶点，开发出相应药物，是目前预防ASCVD的一种新兴治疗方法之一。

       诺华的Inclisiran是全球首 个用于降脂的siRNA（小分子干扰RNA）药物，由Alnylam Pharmaceuticals研发；2013年，Alnylam与The Medicines达成合作，The Medicines获得Inclisiran的全球独家权益。2019年，诺华收购The Medicines，获得Inclisiran。

       2021年12月，Inclisiran获FDA批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症或混合性血脂异常；2023年7月，再次获FDA批准，将适应症扩大为原发性高脂血症成人患者。

       今年8月，Inclisiran获CDE批准在国内上市，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。作为一款长效降脂siRNA疗法，Inclisiran只需每年两次皮下注射给药，大大提高了患者的依从性。上市以来，Inclisiran的市场规模快速拓展，行业预计其年销售额将突破30亿美元。

       在降血脂领域，君实生物同样布局领先。在该领域，其研发药物主要有两种。分别是siRNA药物JS401，这是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的siRNA药物，是君实生物与润佳（上海）医药技术有限公司合作研发的药物，拟用于高脂血症等的治疗，目前正在临床研究中。

       另一款是靶向PCSK9的抗体药物昂戈瑞西单抗，已于今年4月26日在国内申报上市。拟申报适应症为：（1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常。（2）用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。

       由此可见，为了给后续产品铺路，君实对诺华发起专利挑战也不足为奇。

       国内药企发起的专利围攻战

       随着国内药企创新水平的提高，向跨国药企发起专利挑战正在变得越来越普遍。

       2021年，华东医药第一个挑战GLP-1类似药物司美格鲁肽的原研专利，其递交的司美格鲁肽专利无效申请于2022年9月5日被国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效，表示国产司美格鲁肽有望在原研专利到期（2026年）前进入市场。对于这一结果，原研厂家诺和诺德随即上诉至北京知识产权法院，双方专利战也进入拉锯阶段。

       阿斯利康的环硅酸锆钠散是一种口服降钾药物，于2019年获CDE批准在国内上市，用于治疗成人高钾血症，是该领域国内首 个上市的创新型药物。高钾血症是一种以血液中钾含量升高为特征的严重疾病，高发于晚期肾 脏病和/或心力衰竭患者中。

       环硅酸锆钠是一种不溶于水、不被吸收的钾离子结合剂，具有更快的起效时间与更好的耐受性。研究数据显示，环硅酸锆钠散服药1小时后即开始起效，达到正常血钾水平的中位时间是2.2小时，48小时内98％的患者达到正常血钾水平。环硅酸锆钠曾被CDE纳入第二批《临床急需境外新药名单》。

       通过中国上市药品专利信息登记平台查询，专利号为ZL201480072530.5的专利是环硅酸锆钠散药品上市许可持有人登记的专利之一，可保护环硅酸锆钠组合物和医学用途至2034年，目前请求人国内时森海（杭州）医药科技有限公司针对该专利提出无效请求。

       除此之外，东阳光药业作为在美国挑战专利最多的企业，后续产品研发可借鉴专利挑战的成功经验。去年10月，东阳光药业发布公告称其芬戈莫德专利挑战成功，成为第一家在美国挑战原研药专利并成功的国内企业。

       芬戈莫德是全球首 个治疗成人多发性硬化症的口服药物，原研由诺华研发。2014年9月，东阳光附带?PIV专利（与所申请仿制药相关的专利是无效的或仿制药不侵权）声明向FDA提交 ANDA 首仿申请，随后向原研诺华发出挑战书，挑战其中两篇OB专利（US5604229 专利和 US8324283 专利）的有效性。

       诺华于2015 年以专利侵权为由，起诉东阳光侵犯其化合物专利US5604229，双方最终于2017年底和解。2015年12月，诺华将US9187405专利也加入了OB，围绕US9187405专利，诺华与包括东阳光在内的其他仿制药公司展开了侵权与无效纠纷。除了东阳光，其他几个公司均选择了和解。

       东阳光在一审败诉后不服判决，并上诉至美国联邦巡回上诉法院。2022年1月，东阳光二审又败诉；但东阳光并未就此放弃，最终于2022年6月，联邦法院裁定US9187405专利无效。东阳光成为美国ANDA诉讼中，挑战芬戈莫德专利坚持到最后且胜诉的唯一厂家。

       成功挑战原研专利并不是一件轻松的事，特别是对于国内药企来说，以往成功的案例并不多，不过破解或规避原研药的专利保护，是仿制药想提前上市必须要做到的，未来，这种仿制与原研的侵权和无效纠纷案件，可能会越来越多。

       主要参考资料：

       1、https://www.cnipa.gov.cn/art/2022/6/1/art_2648_175839.html.

       2、Kashihara N,et al.Kidney Int Rep.2019; 4(9):1248-1260.doi:10.1016/j.ekir.2019.05.018.

       3、《国内药企相继发起无效申请！重磅降糖药司美格鲁肽专利之争持续》，GBIHealth，2023-02-24.

         4、《美国FDA：首仿仿制药上市时间及PIV专利挑战报告》, 美药专利法观察,2022-05-02.