在关注新药上市的同时，III期临床失败的案例也是医药领域值得关注的重点内容。如何正确解读这些失败的III期临床结果也为将来的后续研究提供关键指导。

       • Relyvrio

       Amylyx Pharmaceuticals 的ALS（肌萎缩侧索硬化症）药物Relyvrio曾经给患者带去巨大的希望，然而其上市后验证性研究的失败也令这款兴勃亡忽的药物开发萧瑟落幕。

       Relyvrio 在2022 年凭借其II期临床晦涩的实验数据有些意外地获得了FDA加速批准，当时Amylyx 已向 FDA 保证，如果批准后试验失败，他们将主动撤市。

       Relyvrio的失败早有迹象，它的II期研究CENTAUR结果虽然获得了统计上的显著性，但临床益处并不明显。Relyvrio 的II 期 CENTAUR 研究使用ALSFRS-R评分系统作为对主要终点的评判标准，获得了0.03的p值，效应大小约为0.4。考虑到基于小样本的统计数据，这样的结果并不能让人完全心安。事实也验证了人们当初的担忧，在规模大得多的 PHOENIX III期研究中，所有主要终点（与安慰剂相比，ALS 功能评定量表的改善）和次要终点（患者自我报告、呼吸功能、总体生存率等）均未达到。在报告III期结果之后几周，Amylyx 就言出必行地将Relyvrio的加速批准撤回，同时裁员70%。

       所幸的是，Relyvrio是一种"单纯"的无效药物，在安全性上并不存在问题。然而其每年15.8万美元的标价背后，是被行业内部人戏谑为"还不如薄荷糖"的天价药物，而且有效成分也是两个结构非常简单的小分子苯丁酸钠和taurursodiol。Relyvrio的2023年销售额为3.81亿美元，纯利润4900万美元。

       • Evobrutinib

       布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂已经在肿瘤学产品领域获得成功，Genentech 的 Rituxan 等药物已经重磅炸 弹加身。人们希望BTK抑制剂能够在多发性硬化症"树上开花"。这样的愿景引发了一系列相关研发，催生了诸如赛诺菲2020 年37 亿美元收购 Principia Biopharma 的交易。

       然而Merck KgaA的努力并没有完成"抟扶摇而上"的理想，他们的BTK抑制剂候选药物evobrutinib鲲鹏展翅的希望在两项III期试验 (evolutionRMS 1 和 evolutionRMS 2) 失败面前严重受挫。这些研究将evobrutinib与赛诺菲的 Aubagio (teriflunomide) 进行比较，但结果显示，evobrutinib在减少复发性多发性硬化症的终点上不优于对照药物。Merck KgaA在公布结果的第二天，他们的股价在法兰克福证券交易所中下跌 14%，创 2009 年以来最大跌幅，市值蒸发超过 50 亿欧元。

       Jefferies的一位分析师在一份报告中指出，Merck KGaA的失败可能是由于试验招募了更健康的患者，总体上复发率较低。Merck KGaA发布的结果显示evobrutinib对复发性多发性硬化症具有疗效，但并不能减缓疾病进展。BTK抑制剂在与Aubagio相比，要显示出在年复发率(ARR)上的优势是比较困难的。关键原因在于evobrutinib的研究可能招募了基线复发较少或无症状病变的患者，无意中提高了阈值。随着时间的推移，研究的纳入标准变得不那么严格，研究人员可能倾向于招募"处于炎症活动阈值底端的患者"，而不是招募那些已经在服用有效药物且疾病程度较高的患者。这意味着入组evolutionRMS ½研究的多发性硬化症患者群体可能更加健康。

       虽然evobrutinib已公布的III期数据不利，但这并不意味着这款候选药的完结。从基本机制的角度来看，药物必须真正渗透到中枢神经系统才能真正减缓多发性硬化症症状。目前可用的多发性硬化症药物，例如单克隆抗体，很少能够穿过血脑屏障并做到这一点。相比而言，小分子的BTK 抑制剂可以更容易地穿过血脑屏障， 因此evobrutinib缓解多发性硬化症的希望依然存在，需要等待完全数据的公布。Evobrutinib输掉了一场战役，但并没有失去战争获胜的希望。

       • Pimavanserin

       Acadia Pharmaceuticals 3月11日宣布，针对精神分裂症阴性症状疗法Pimavanserin（Nuplazid）的3期临床试验ADVANCE-2未能达到主要终点。ADVANCE-2研究的主要终点是 NSA-16（阴性症状评估-16）总分从基线到第 26 周的变化。第26周治疗组和安慰剂组的 NSA-16 评分变化分别为 -11.8% 和 -11.1%，治疗效果没有统计显著性。Nuplazid是一种非典型抗精神病药，用于治疗与帕金森病相关的精神病引起的幻觉和妄想，它是该适应症的唯一获批药物，于2016年4月29日获得FDA的监管审批。Acadia希望将其适应症扩大到精神分裂症，但其III期研究ADVANCE-2的数据显示p值=0.48；效应大小（Cohen's d）= 0.07，无论从统计角度还是实际疗效角度来看都不具备显著性。不仅p值从统计学角度不显著，而且效应大小也显示了这款药物在实际疗效上与安慰剂几乎无异。

       • Olaparib（Lynparza）

       默沙东近期宣布了他们的PD-1疗法Keytruda联合PARP抑制剂Lynparza（olaparib）的III期KEYLYNK-006试验失败。这款联合疗法作为一线疗法针对转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的研究未能到达总生存期和无进展生存期的双重主要终点。

       除此之外，默沙东在2023年12月还终止了Keytruda + Lynparza治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究。研究显示，患者接受Keytruda + Lynparza治疗，相对于Keytruda+安慰剂并没有显示出总生存期的改善，无进展生存期也缺乏统计学显著性。

       此前的2022年8月，默沙东宣布Keytruda的两项III期临床试验未能达到终点。一项研究使用的是Keytruda与卫材的lenvatinib (Lenvima)的联合疗法，治疗新诊断的肝癌。另一项失败的III期研究是Keytruda + Lynparza 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。

       • Enspryng

       3月21日，中外制药公布了Enspryng（satralizumab-mwge）治疗全身性重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。尽管其主要终点具有统计学显著性，但研究结果并未达到预期的临床获益水平。

       Enspryng 是一种白细胞介素 6 (IL-6) 受体拮抗剂，于 2020 年 8 月获得美国 FDA 批准，用于治疗抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体呈阳性的神经和脊髓视神经炎光谱障碍 (NMOSD) 成人患者。 随后，2021年5月，satralizumab在中国获批上市，成为国内第一个治疗视神经脊髓炎谱系障碍的药物。中外制药表示，全身性重症肌无力的研究结果并不影响 Enspryng 在 NMOSD 患者中的使用。该公司还在开发 Enspryng 用于其他神经自身免疫性疾病和炎症性疾病。

       如何审查临床实验数据

       主要终点是临床试验用来评估是否有效的第一结果。次要终点就是治疗有效性的额外衡量标准。

       在评价临床试验是否成功时，第一决策点是主要终点的p值。P 值是统计显著性的度量。临床研究中，统计学显著性的阈值通常设定为0.05（5%），这是预设的显著性水平 (significance level, α) 决定的。小于α的p值被认为具有统计显著性，而大于它的p值则认为不具统计显著性。这是判断临床研究是否失败的主要依据之一。如果主要终点的p值大于显著性水平，那么临床研究人员通常会去检查次要终点的p值。如果次要终点的p值也大于显著性水平的话，那么研究人员可能会有两种选择。一是宣告临床研究的失败，二是求诸spin。临床研究结果的 spin指的是以一种不完全或者有偏见的方式呈现研究结果，使得研究结果看起来更加正面，以影响受众的理解或者看法。这种做法可能会夸大结果的重要性或影响，或者试图隐藏研究结果中的不利部分。

图1. 从主要终点和次要终点p值定性临床结果的decision tree。（图片来源：STAT）

       当主要终点未能达到统计显著性但次要终点达到统计显著性时，就会出现复杂的情况。如果研究者宣布其研究的治疗方法有效，这种行为也有可能被视为SPIN的一种延申。

       需要强调的是，在解读临床数据时将p值奉为圭臬的做法也是一种常见的错误。尽管p值决定统计显著性，但不应该一叶障目地完全凭借p值来解读临床试验。在现实世界中，p值达到了统计显著性而被FDA否决的项目也并不罕见。FDA更重视的是临床益处，即现实显著性，而统计显著性是另一个维度供参考的结果。

       如果单一终点未能达到显著性标准，采取复合终点（composite endpoint）是另一种spin的手段。例如，2001 年的一项试验将高血压药物irbesartan（一种血管紧张素受体拮抗剂）与安慰剂对糖尿病肾病患者进行比较，其主要终点就是这样一个复合终点，包括死亡、终末期肾病、需要肾移植、一些心血管措施 ，以及血清肌酐水平增加（后者是肾功能血液生物标志物，通常越低越好）。研究人员报告称，治疗的主要复合终点（primary composite endpoint）风险相对于安慰剂降低了 20%，相对于对照药物amlodipine (Norvasc) 治疗的患者降低 23% ，对应p 值分别为 0.02 和 0.006，满足通常的统计显著性。

       乍一看，这似乎是成功的：试验达到了主要终点。但当你逐个检查主要复合终点中的单项时就会发现问题。

       Irbesartan血清肌酐增加的风险的确比安慰剂组低 33%（P=0.003），比amlodipine组低 37%（P<0.001），具有统计学意义。然而终末期肾病风险降低并无统计学意义。对于死亡率或心血管指标也没有统计学上显著益处。导致Irbesartan"看上去很美"的因素只是肌酐一项。也就是说，复合终点的统计显著结果几乎完全由血清肌酐水平这一项生物标志物驱动，而不是人们期望的真正临床益处：即保持生命、不需要肾移植、避免终末期肾病。由于复合终点有可能将真正重要指标的无效性隐介藏形，因此人们在面对这样的终点解读时一定需要谨慎对待。

       另外一个常见的临床结果解读误区，是仅仅看重"相对优势"数据，而无视其绝 对效果。绝大多数临床试验以相对方式报告结果，即治疗组与安慰剂或标准治疗组相比。这在本质上对于批准新药来说并没有问题，但如果只关注相对疗效而忽视绝 对效果的话，就可能导致"谬之千里"的似是而非。例如在 2003 年一项著名的大型研究中，研究者比较了两种高血压药物，他们给一半的参与者服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE 抑制剂），另一半服用利尿剂，并计算了每个人在一段时间内（中位数4.1年）经历了多少次中风和其他高血压相关事件。他们得出结论是，服用 ACE 抑制剂"似乎会带来更好的结果"。临床结果看起来可以支持这一结论：ACE 组每 100 名患者年（patient year, 医学统计学术语，用于表示研究中患者在观察期内的累积时间总和）有 4.2 例中风和其他"事件"，利尿剂组有 4.6 例，相对风险降低了 11%。但11%在具体的环境中有多大的实际临床益处？每 100 名"患者年"仅降低0.4 次不良事件是否具有实际显著性？这意味着每名患者必须活到 250岁才能少发生一次中风。相对于11%的"相对数据"，这个250年少一次（即千年少四回）的绝 对数据才是更值得关注的评估依据。

       Ref.

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