6月7日，FDA宣布采用加速审批渠道批准了自2003年来第一个阿尔茨海默病新药——Aducanumab（商品名：Aduhelm），这一药物的批准不仅是阿尔茨海默病治疗历程中近20年来的一个超级重磅，更是引发了FDA药物审批标准的重大争议^[1]。

       目前，FDA的这一决定已经导致了三位FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会专家辞职，分别是华盛顿大学的Joel Perlmutter、梅奥医学中心的David Knopman，以及哈佛大学的Aaron Kesselhein。Aaron Kesselhein甚至称这是美国近期最糟糕的药物批准决定。

       AD疾病简介

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）俗称“老年痴呆”，是一种进行性的神经疾病，损害思维、记忆和独立性，导致过早死亡。目前，该疾病无法制止，延迟或预防，并且是日益严重的全球性健康危机，影响着该疾病患者及其家人。

       根据世界卫生组织的数据统计，全世界有超过5000万的痴呆患者，而且这个数字还将继续增长，预计到2050年将达到1.5亿人。每3秒就全球就有1人罹患阿尔茨海默症。在美国，阿尔茨海默病已成为第六大死亡原因；而在中国，阿尔茨海默病患者约有1000万。

       目前对阿尔茨海默病的发病原因及发生机制尚不十分明确，比较公认的阿尔茨海默病的发病机制包括：Aβ的神经**机制；Tau蛋白过磷酸化机制；基因突变机制；胆碱能神经元损伤机制；兴奋性氨基酸**机制；神经细胞钙平衡失调机制；高胆固醇机制。

       目前，大多数药物的研发方向都是针对β类淀粉蛋白（Aβ）斑块的沉积，但基本全军覆没，而Aducanumab的获批为这个靶点的复活和阿尔茨海默病的攻克带来了新希望。

       Aducanumab获批引发争议的原因

       Aducanumab是一种高亲和力、靶向-Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。2007年11月渤健从Neurimmune获得aducanumab的研发许可。自2017年10月起渤健和卫材在全球合作开发和商业化aducanumab。

       Aducanumab之所以争议不断，主要集中在两个方面：

       争议之一：两项关键III期临床试验结果不一致

       在Aducanumab获批之前，曾启动过两项至关重要的III期临床试验：分别为 EMERGE 和 ENGAGE。三名专家曾联合于JAMA上发表观点性文章，对Aducanumab进行评估[2]，简单来说就是在EMERGE研究中，大剂量使用Aducanumab的患者其认知功能较安慰剂组表现更好，也就是出现了阳性结果。但是，在ENGAGE研究中，没有观察到这种差异性。在EMERGE临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的患者组，衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%（评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓），而在ENGAGE临床试验中，同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。

       对于这两项截然相反的试验结果，公司无法给出令人信服的解释。而且，从渤健公布的详细数据来看，接受高剂量aducanumab治疗的患者中，~35%的患者出现药物相关的大脑水肿，~18%到22.7%的患者出现药物相关的微出血。

       基于其疗效的不确定性和潜在的安全隐患，在渤健和卫材提交aducanumab的上市申请之后，在由FDA组织的专家委员会中，几乎所有的专家都对aducanumab投出了反对票，认为没有充分证据证明这款药物治疗阿尔茨海默病的有效性。

       争议之二：目前研究学者们对解决了β-淀粉样蛋白的沉积就能治愈阿尔茨海默病这一观点存在质疑。基于AD患者脑部β-淀粉样蛋白沉积的现象，研究者展开了大量研究，试图寻找治疗阿尔茨海默病的特 效药物。然而，这些研究疗法虽然能够成功降低Aβ水平或者消除大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，但是对患者的认知能力的衰退却没有帮助，让β-淀粉样蛋白假说备受质疑。Aducanumab即是基于β-淀粉样蛋白假说而开发研制的一种单克隆抗体药物[3]。

       针对 Aducanumab，FDA 选择的就是“中枢神经系统 Aβ 负担减少”作为存在合理因果关系的可能替代终点。需要注意的是，FDA本次批准Aducanumab并非完全无条件，而是需要进行“第四阶段”临床研究。对此，FDA表示，渤健需要继续进行以实际临床疗效（即改善患者认知功能）为重点的新临床试验。如果这个被称作第四阶段的临床试验未能证明该药物的临床获益，FDA 有权撤销批准。但是在验证性试验进行期间，渤健仍然可以出售Aducanumab。

       FDA为何要力排众议加速批准Aducanumab？

       截止目前，阿尔茨海默病的发病原因和机制尚未明确，现阶段药物研发都是基于各种假说理论，包括Aβ-淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等，成功率只有 2.7%，低于新药研发领域的平均成功率。进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败，这成为无数药企的“滑铁卢”。纵然许多药企前赴后继奔向阿尔茨海默病领域，但最后大部分均以失败告终。阿尔茨海默病俨然已成为药物研发的重灾区。

       另一方面，全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。许多患者到疾病后期都要遭受情感和身体上的双重痛苦，而且这种痛苦是漫长而巨大的，而目前临床上阿尔茨海默病可使用药物并不多，对病症的改善也十分有限。Aducanumab的获批，将为病患及其家属带来新的希望。

       获批只是第一步，能否让临床的医生和患者信服，才是药物最终是否成功的关键。若干年后回看Aducanumab，或许它不会有最好的临床疗效，没有最大的市场份额，但不管怎样，它依然会是AD战役的里程碑。

       参考来源：

       1. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease；

       2. Alexander G C, Emerson S, Kesselheim A S. Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility[J]. JAMA, 2021, 325(17): 1717-1718.

       3. Biogen-Global Alzheimer’s Platform Foundation Webinar Aducanumab Data Review.