5月18日，Emerging Microbes & Infections《新发病原体与感染》杂志上发表了一篇VV116针对奥密克戎变异株感染者的首 个临床试验结果。研究数据显示，在首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为8.56天，小于对照组的11.13天。

       这是一项开放性、前瞻性队列研究，旨在评估VV116在2022年3月8日至3月24日感染奥密克戎变异株的中国受试者中的安全性和有效性。试验共纳入136例确诊新冠肺炎的非重症住院患者，其中60名患者接受VV116治疗，76名患者在标准治疗基础上不接受VV116治疗。

       结果显示，在首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为8.56天，小于对照组的11.13天。有症状的患者中，在本研究的用药时间范围内（首次核酸阳性2-10天）给予VV116，均可以缩短患者的核酸转阴时间。在药物安全性上，VV116治疗组未观察到严重不良反应，共报告了9例不良事件，其中7例为轻度肝功能异常，所有不良事件无需干预即可缓解。

       对比深圳三院针对Paxlovid真实世界研究，实验组核酸转阴时间为9.92天（vs对照组12.17天），VV116核酸转阴数据结果接近，结果符合预期。

       值得注意的是，作为一项开放性、前瞻性队列研究，本研究所纳入的样本量有限，所有受试者均未发展为重症或危重症。因此本研究未能收集到足够多的数据进一步分析VV116是否对于奥密克戎感染重症化具有预防作用，仅初步评价了轻症患者中核酸转阴这单一指标。

       另外，VV116两项轻中症III期试验进展顺利，有望近期有数据读出。目前君实生物已针对轻中症COVID-19患者开展2项临床试验：

       （1）国际多中心III期临床试验，已在上海入组一定量患者，中国香港地区临床试验也于近期开始。该项试验计划在全球多地入组患者，为全球范围内新药上市申请提供支持。

       （2）在中国开展的与辉瑞特 效 药Paxlovid头对头非劣效性III期临床试验。目前已完成患者入组，预计近期将有数据读出。

       VV116研究历程

       VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、旺山旺水生物医药有限公司等多家机构联合开发。2021年9月，君实生物与旺山旺水达成合作协议之后共同承担VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。

       VV116是一种靶向RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）的核苷类口服药物。RdRp是一种催化RNA从RNA模板复制的酶，可以辅助合成病毒RNA，以及切割RNA的核糖核酸内切酶，在病毒复制过程中起决定性作用。

       VV116经口服吸收后，迅速代谢为母体核苷（116-N1）,该核苷在体内组织能够广泛分布。116-N1随后转化为氘代三磷酸形式核苷酸类似物，插入到正在延长的RNA链中，阻断RdRp的复制。

       临床前研究显示，VV116的半数最大有效浓度（EC50）约是瑞德西韦的1/5，具有更好的抑制作用。此外，PK结果显示了VV116具有高口服生物利用度，在大鼠和狗中分别达到80%和90%。

       2021年12月，VV116在乌兹别克斯坦获紧急使用授权。这是继默沙东、辉瑞新冠口服药获批之后，全球又一个获批上市的新冠口服药。根据今年5月10日，乌兹别克斯坦共和国创新发展部和中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城在乌国创新发展部新闻中心，联合召开“治疗COVID-19的原创新药Renmindevir（VV116）及其治疗效果”的新闻发布会上的消息，目前，VV116已在乌兹别克斯坦上市，商品名：Mindvy，价格为185美元，约合1243元人民币。

       据西部证券预计，VV116有望在5月底至6月初在国内获批上市，预期上市后定价500元，覆盖1亿人份，对应上游体量25亿。

       君实生物目前就COVID-19已开展了全面布局，除了VV116，还有另外三款药物在进行临床试验。

       3CL蛋白酶抑制剂——VV993

       VV993由中国科学院上海药物研究所和中国科学院武汉病毒研究所共同研发，也是君实生物与旺山旺水合作的第二个口服新冠药。

       VV993是一款3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）抑制剂。3CL蛋白酶是新冠病毒复制过程中不可或缺的蛋白水解酶，其氨基酸序列在目前已出现的多个新冠病毒变异株中几乎没有变化，属于高度保守的抗新冠病毒 药物研发的重要靶标。目前全球进展最快的3CL蛋白酶抑制剂是辉瑞的新冠口服药Paxlovid。

       VV116和VV993是针对病毒生命周期的不同关键且保守靶点而开发的药物，除了可以单独使用发挥各自的临床优势或特点，还具有“联合用药抗病毒，相得益彰好效果”的发展前景。目前VV993正在推动进入临床阶段，到正式应用还有一段距离。

       中和抗体——埃特司韦单抗（Etesevimab，JS016）

       Etesevimab是一种重组全人源单克隆中和抗体，以高亲和力特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结合域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。在疫情发生之初，君实生物与中国科学院微生物研究所共同开发了该新冠病毒中和抗体。随后，礼来制药从君实生物引进了etesevimab，君实生物继续主导大中华地区的开发活动，礼来制药主导全球其他地区的开发活动。

       Bamlanivimab是一种针对SARS-CoV-2棘突蛋白的强效、中和性IgG1单克隆抗体。其研发旨在阻止病毒附着和进入人体细胞，从而中和病毒，潜在地预防和治疗COVID-19。Bamlanivimab由礼来与AbCellera共同合作研发。

       2021年2月，Etesevimab+Bamlanivimab双抗体疗法获FDA紧急使用授权（EUA），用于治疗伴有进展为重度COVID-19及/或住院风险的12岁及以上轻中度COVID-19患者；

       2021年9月，Etesevimab+Bamlanivimab获FDA紧急使用授权用于12岁及以上高风险人群的暴露后预防以防止新型冠状病毒感染，包括未完全接种COVID-19**或预期完全接种**后无法产生足够的免疫应答，且暴露于高风险环境的人群；2021年12月，FDA扩大EUA，新增纳入特定高风险儿科人群（从出生至12岁以下）。

       Etesevimab+Bamlanivimab由此成为全球首 个覆盖12岁以下人群的中和抗体疗法。

       不过由于Etesevimab+Bamlanivimab对奥密克戎变异株无效，FDA在今年早些时候表示：由于数据显示，Etesevimab+Bamlanivimab不太可能对奥密克戎变异株有效。该变异株在美国各地的传播频率非常高，因此目前这一抗体疗法不被授权在美国任何州、地区和司法管辖区使用。

       这意味着Etesevimab+Bamlanivimab在当前COVID-19抗病毒治疗药物名单中的使用寿命可能结束。不过Etesevimab+Bamlanivimab也曾经历过高光时刻，该联合疗法曾获得美国、欧盟、印度、巴西等15个国家和地区的紧急使用授权。2021年，君实的总营收为40.25亿元，同比增长超过150%。据悉，其中有30亿的销售额归功于Etesevimab。

       中和抗体——JS026

       JS026是君实生物研发的第二款重组全人源单克隆抗体。JS026自COVID-19康复者体内单个记忆B细胞中筛选得到，不与人体自身抗原结合，因此其产生抗药性抗体和毒副作用的可能性低。JS026的结合表位位于RBD相对保守区域，与RBD/ACE2相互作用位点几乎不重叠，有望成为广谱的中和抗体。

       2021年11月，JS026注射液的临床试验申请获得NMPA批准。进入临床试验后，JS026与埃特司韦单抗具有联合用药的潜力，以有效应对各种病毒突变。同时，君实生物正在积极评估该抗体对于奥密克戎的中和作用。

       君实是最早布局新冠药的企业之一。4款产品在作用机制、临床治疗阶段上实现COVID-19治疗全覆盖，推动君实生物持续领跑国内新冠药物赛道。

       参考来源：

       1.SHEN YZ,AI JW, Lin N，et.al. An Open, Prospective Cohort Study of VV116 in Chinese Participants Infected with SARS-CoV-2 Omicron Variants [J]. Emerging Microbes & Infections, 2022.

       2.XIE Y, YIN W, ZHANG Y, et.al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.

       3.《君实生物第二款新冠中和抗体获批临床》，药创客。

       https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_dailytrendscases.