日前，恒瑞医药的「氟唑帕利胶囊」和「甲磺酸阿帕替尼片」被CDE拟纳入突破性治疗品种，适应症为：两者联合治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌。

       氟唑帕利（艾瑞颐^®）是恒瑞医药自主研发的一款PARP抑制剂，已在国内获批两项适应症：既往经二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（2020.12）；铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（2021.06）。此外，氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗的上市申请正在国内接受审查（相关受理号为：CXHS2300070）。

       甲磺酸阿帕替尼（艾坦^®）是恒瑞自主研发的小分子抗血管生成靶向药（作用靶点为VEGFR-2），目前已在国内获批三项适应症：既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌（2014.10）；既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）（2020.12）；联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（2023.01）。

       氟唑帕利联合阿帕替尼被开发用于治疗gBRCA突变、HER2-乳腺癌是有理论和临床研究支持的。研究发现，抗血管生成药物可以引起肿瘤微环境缺氧，导致遗传不稳定性和BRCA1/2的下调，从而增强对PARP抑制剂的敏感性。既往研究也表明PARP抑制剂来联合抗血管生成药物可改善患者PFS。

       《BMC Medicine》上发表的氟唑帕利联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌的1期研究结果显示：最高剂量下，即氟唑帕利100mg联合阿帕替尼500mg治疗组的客观缓解率（ORR）为50%，其中gBRCA突变的患者ORR和中位无进展生存期（PFS）均优于gBRCA野生型患者。而且，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌或三阴性乳腺癌患者安全性良好。期待氟唑帕利联合阿帕替尼可以早日攻克gBRCA突变、HER2-乳腺癌。

       gBRCA突变、HER2-乳腺癌治疗现状

       据WHO最新数据，乳腺癌已取代肺癌成为全球第一大恶性肿瘤，2020年全球新增病例达226万。BRCA1/2基因是目前已知最主要的乳腺癌易感基因，约5%-10%的乳腺癌患者携带BRCA基因突变。携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌在临床上表现出更强的侵袭性，预后相对较差。

       BRCA是人体内重要的抑癌基因，主要通过同源重组修复（HRR）途径参与DNA双链断裂修复，来“医治”细胞内因突变而造成的遗传物质的损伤，防治细胞癌变。BRCA突变包括胚系BRCA（gBRCA）突变和体细胞BRCA（sBRCA）突变，其中gBRCA突变来源于生殖细胞（卵子/精子），在三阴性乳腺癌（TNBC，ER-/PR-/HRE2-）和HR+/HER2-型乳腺癌患者中发生率较高。

       PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）主要作用于DNA单链损伤修复，当双链断裂修复过程中的BRCA1、BRCA2和PALB2等蛋白所在的DNA同源重组修复（HRR）通路失效时，PARP就能接替HRR工作继续进行DNA修复。基于“合成致死”原理，理论上PARP抑制剂可用于治疗BRCA突变肿瘤。

       目前，全球获批治疗gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌的疗法有限。其中阿斯利康与默沙东合作开发的PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza）于2018年1月被FDA批准用于治疗携带gBRCA基因突变、HER2-转移性乳腺癌。此外，该药还于2022年3月被FDA批准单药或联合内分泌治疗用于既往接受过新辅助或辅助化疗的gBRCA1/2突变的HER2-早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。辉瑞PARP抑制剂他拉唑帕利（Talzenna）于2018年10月被FDA批准用于治疗gBRCA突变、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。

       遗憾的是，上述两款药物均未在国内获批治疗gBRCA突变、HER2-乳腺癌。不过奥拉帕利单药或联合内分泌疗法用于既往接受过新辅助或辅助化疗的gBRCA1/2突变、HER2-早期高危乳腺癌成人患者辅助治疗的上市申请正在国内接受优先审查。

       此外，国内还有多款PARP抑制剂被开发用于治疗gBRCA突变、HER2-乳腺癌，如天士力的TSL-1502、百济神州的帕米帕利、上海药物研究所的希明哌瑞。

       其中TSL-1502是天士力帝益药业开发的一款PARP抑制剂，对多种BRCA1/2突变的人肿瘤裸小鼠皮下移植模型有明显疗效，并且对BRCA野生型肿瘤明显增效其他细胞毒药物（卡铂、伊立替康）的抗肿瘤作用。而且，TSL-1502体内、体外活性总体上与奥拉帕利相当。目前，TSL-1502针对gBRCA突变、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的临床试验已进入2期。

       帕米帕利是一种PARP1和PARP2的强效、选择性抑制剂，已于2021年5月在国内被批准用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴gBRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。已公布的帕米帕利治疗携带gBRCA突变晚期或转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌的开放标签、单臂2期临床研究BGB-290-201数据显示：TNBC队列中，独立评审委员会(IRC)评估的客观反应率（ORR）为38.2%，中位缓解持续时间(mDoR)为7.0个月，中位无进展生存期(mPFS)为5.5个月，中位总生存期(mOS)为17.1个月；HR+/HER2-队列中，IRC评估的ORR为61.9%，mDoR为7.5个月，mPFS为9.2个月，mOS未达到。

       而且，TNBC的ORR亚组分析显示，既往接受化疗线数较少的患者ORR更高：帕米帕利一线治疗患者的ORR达到66.7%；帕米帕利二线治疗患者ORR的为34.5%； 帕米帕利三线治疗患者的ORR为9.1%。同时，与使用过铂类患者相比，未使用过铂类患者有更高的ORR：既往未接受铂治疗的患者ORR达到50.0%，既往接受铂治疗的患者ORR为24.0%。

       安全性方面，帕米帕利治疗乳腺癌最常见的≥3级治疗相关TEAE是血液学不良事件，包括贫血、白细胞计数水平下降和中性粒细胞计数水平下降等，发生率与其他PARP抑制剂相一致，整体安全可控。

       BGB-290-201研究是首 个公布PARP抑制剂专门针对中国乳腺癌患者疗效和安全性数据的临床研究，已公布的数据也算积极，帕米帕利未来或成为我国携带gBRCA突变晚期或转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者的新选择。不过笔者疑惑的是，自2021年该研究数据公布后，帕米帕利在该适应症上未再公布新进展。

       总结

       随着下一代测序技术（NGS）的发展，BRCA基因检测更加便捷和准确。乳腺癌NCCN指南2022.v4版推荐对所有复发或转移性乳腺癌患者行胚系BRCA1/2突变评估，以确定适合接受PARP抑制剂治疗的患者。目前，全球获批治疗携带gBRCA基因突变、HER2-乳腺癌的PARP抑制剂仅有奥拉帕利和他拉唑帕利。

       目前，国内还未有PARP抑制剂获批治疗携带gBRCA突变、HER2-乳腺癌，该领域还存在很大未满足的市场需求。从目前相关药物进度来看，阿斯利康的奥拉帕利有望在国内率先获批。

       恒瑞医药开发氟唑帕利联合阿帕替尼治疗携带gBRCA基因突变、HER2-乳腺癌有望给药企在该领域开发性药物组合带来新思路。目前全球已有多款CDK4/6抑制剂被开发用于治疗HR+/HER-乳腺癌、Trop-2靶向ADC、PD-1/L单抗被批准用于治疗TNBC，或许PARP抑制剂可以联合更多类型药物治疗携带gBRCA突变、HER2-乳腺癌。